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1，松岗新天地人才市场

在松岗广场旁边,松岗佳华往福永方向直走就可以看到了,很大的招牌

建议别去职介所

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2，松岗新天地人才市场可信吗

凡是人才市场，都有猫腻的。你既然想在人才市场找工作，所有的法律知识一定要懂啊，小心上当受骗！

这个市场还可以,我在那里招到不小人才.在东方路口,到松岗随便问人都知道.

应该没问题吧

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3，小米南迁,难迁_

编者按：本文来自微信公众号“一号财经”（ID：onenews2018），作者：脱落酸，编辑：闹海。36氪经授权转载。

“我不同意你去武汉。”马强媳妇用力丢下筷子，快步走入卧室给婆婆打起了电话。凤妞对婆婆哭诉：“武汉离老家和我娘家都远，孩子上学、我的工作，怎么办？总不能两地分居！”

马强知道，对于北漂程序员来说，难得的周末假日，可贵的家庭午餐，都被自己搞没了。

一、小米员工不想去武汉

任何一家公司搬家都不是件容易事。

京东从北四环搬到南五环外的亦庄时，员工就曾怨声载道，部分员工还因接受不了大幅增加的通勤时间而离职。

而小米员工此次面临的考验可不止通勤时间增加这么简单，即便是对早已经验丰富的老小米人来说。

小米创业头5年，几乎年年搬家。从银谷大厦搬到卷石天地，而后搬到宏源大厦，再搬到现在的五彩城。

即便如此，小米搬家的速度也赶不上公司规模的不断扩张。

“五彩城大厦早就不够用了，后来又租了周围四栋大楼。”

3年前，雷军在微博高调宣布，创建小米科技园。3年后，小米终于有了属于自己的办公楼，预计明年启用。

小米员工或许以为，随迁的生活终于可以结束了，但一封轻飘飘的搬迁邮件通知，就这样出现在了部分员工的邮箱里。

一个又一个马强，只得点开《搬迁员工相关福利政策》文件，细细盘算衡量，值与不值。“工资不变+补贴3万（分12个月内分批发放、必须在新工作地服务满2年）+可申请当地人才公寓（武汉每套1000元、南京每套2000～3000元）+管搬家+当地低价买房不限购。”

处境尴尬的“马强们”不得不承认，放弃自己辛苦在北京经营起来的一切，就此迁往武汉的成本高得实在让人潇洒不起来。

除非是钻石王老五，既已财务自由不用靠工资养活自己，又不用考虑另一半的工作、孩子的学业，否则怎样算都无法冲兑舍弃现有资源所带来的损失，靠着对公司的忠诚与信仰，冒着触手可及的天花板、跳槽艰难等风险承担随之而来的隐形成本。

二、情与利，雷军想去武汉

对于大部分北漂来说，武汉不具吸引力，甚至不会出现在移居城市的备选名单里，但武汉对雷军而言意义非凡。

无论是武汉大学计算机系，还是创办的第一家公司，那里是雷军梦开始的地方。

当年北京的互联网浪潮南至武汉，“学海淀经验，建武汉硅谷”的口号响起，武汉大学周围的IT公司和电脑配件商如雨后春笋般冒出。

而对电脑和程序软件着迷的雷军也开始崭露头角，从焊电路板到凭借Bitlok加密软件赚到人生的第一桶金，一跃成为新兴的创业明星。

只可惜，年轻创业者的常常要为经验不足买单。因为不懂产品销售推广和知识产权保护，成立三色公司，热血沸腾地往仿制汉卡方向扑去的雷军不久便以失败告终。

围绕武汉发生的一切，更像是一位学霸初尝商业的热血青春。而早已成为多家上市公司董事长、知名投资人的雷军，在另一个城市收获了如此多的功成名就以后，又将目光移回了武汉。

会是为了节省土地开支，降低办公成本吗？

早年腾讯、百度、新浪、滴滴、网易就曾搬离中关村，驻扎在北五环的后厂村。

同时与后厂村遥遥相对的，租金偏低的望京也备受初创企业青睐。2014年，除了西门子、摩托罗拉、三星等企业入驻，望京还迎来了美团和陌陌。

相比同城搬移，大疆科技、中兴通讯、小米和阿里巴巴更是将部分产业链迁出了一线城市。大疆科技在东莞松山湖设立全球研发和销售中心，中兴通讯在广东河源市兴建生产基地，小米第二总部落户武汉，阿里巴巴西北总部落户西安，又或者是受城市资源和政策扶持吸引吗？

高端人才是企业开源的前提，武汉211、985院校众多，武汉对高科技产业具有一定的吸引力。城市的经济发展情况也是企业选择落户的考虑因素之一，2017年武汉地区生产总值1.34万亿元左右，全社会固定资产投资7800亿元以上，GDP全国排名第九。

另一方面，据说小米武汉总部从签合同到交付，只用了5天时间，高效落地的背后离不开武汉政府方面对明星企业扎根落户的欢迎和支持。

外界对小米南迁一事的猜测也无外乎这几个方面：雷军的故乡情结；经历八年抗战上市的小米不堪股价下跌，业务竞争加大的压力，采取削减人力与运营成本；武汉与雷军互相需要。

未来，小米可能成为武汉的代表企业，这就好比，拼多多之于上海，华为腾讯之于深圳，阿里巴巴之于杭州，留给彼此无限想象空间。

三、小米的难不止于南迁

凭借武汉政府的大力支持，光谷聚集的产业及人才优势，武汉或成为雷军布局小米生态链的风水宝地。

但是手机行业跌宕起伏，同行都在环形跑道，即便转换城市，比拼与厮杀依然在继续。

今年10月，在小米旗舰机 Mix 3 的发布会现场，除了时不时的提及 iPhone 以外，雷军几乎没有再捎上其它友商。或许小米太想成为苹果了，起码在企业类型定义和财报上。

根据苹果近期公布的第四季度财报显示，营业收入同比增长20%，净利润同比增长32%，主要财务数据均高于市场预期。

苹果这一季度财报表现如此亮眼，服务业务功不可没。苹果服务业务第四财季营收达到99.81亿美元，同比增长17%，创下历史纪录。从营收占比来看，贡献甚至超过iPad、Mac的收入。

苹果的服务业务包含App Store、iTune、AppleMusic、iCloud云服务、Apple Pay、AppleCare额外保修业务等。相比硬件而言，苹果在服务业务的利润率也比较高。而随着苹果IOS设备的增多，其在软件的盈利上也会出现增长。

而拒绝被定义为硬件公司，标榜自己是互联网公司，是小米一直在致力的方向。

但其招股说明书清晰显示，小米去年的互联网服务仅占其收入的8.6%，智能手机占总收入的70.3%。

在硬件占去总收入大部分背后的另一个事实是，区别于传统手机厂商，小米的核心价值是富有竞争力的价格和充满创新性的营销策略。这就要求小米手机的出货量必须足够高，营销策略足够激动人心。

但相关数据显示，2018“双11”活动当天，小米手机全网销售额不及苹果和同属安卓阵营的华为，在天猫、京东平台的手机销售量不及荣耀。

小米网络直销触及天花板的问题已是老生常谈，2016年手机销量甚至不增反减，为此小米开始补课，转战线下，截至2018年10月，小米授权体验店达1183家，覆盖了全国567个区县。

线下渠道全面铺开，曾助推小米重回高速增长的轨道，今年双十一这幅灵药药效却似乎有所衰退。

在雷军最新发布的内部信中，对于小米新零售模式仅定义为“ 初成的元年”，虽又称“新零售线上线下融合效果显著”，但并未在小米公开的双十一战报中透露线下渠道的具体销售额。

苏宁的双十一战报却可找到些“蛛丝马迹”，在线下销量各手机品牌的排名中，华为第一，小米第六。

手机业务发展步入瓶颈，就在其它业务上发力。小米常被戏谑，从手机业务拓展到电视笔记本和箱包，小米除了不卖小米，什么都卖。

产品链越拉越长，探求的营业增长点方向越来越多，双十一更是在家电品类中排名第四，颇有与传统老牌电商美的、海尔角逐的架势。但那又是另一个战场了。

小米的难不止于南迁，大考还在继续。

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4，北大、清华校长“最后一课”讲了什么?_

编者按：

2018年夏天，又一届学生离开了校园。临走前，校长们照例对毕业生们做最后一番嘱托，上最后一节课。今天，《知识分子》推荐北京大学校长林建华和清华大学校长邱勇在毕业典礼上的讲话。

林建华以在北大帮助对口扶贫县弥渡的故事为例，指出北大的伟大更在于对社会正义的不懈追求和深深的人文情怀，寄语北大毕业生在未来的人生路上勇敢担当；邱勇提醒清华毕业生在热情拥抱变化的同时，不要忘记追寻和挖掘意义，努力成就有价值的人生。

勇敢担当，学在路上

讲者 | 林建华（北京大学校长）

● ● ●

尊敬的各位老师、各位嘉宾，亲爱的同学们，大家上午好！

又是一个离别的季节，这也是收获与感恩的时刻。祝贺大家顺利毕业！让我们把最美好的祝福送给每一位同学！

从今天开始，大家将开启一个新的人生旅程。这将会是一个漫长的旅程，有鲜花也有荆棘，有欣喜也会有艰辛。人的一生中会遇到很多事情，需要做出判断和选择。有的选择让你幸运和自豪，比如说，你选择了北大，选择了刻苦学习，才有了今天的收获；有的选择可能使你纠结、甚至煎熬；其实不要紧，我们都是凡人，都难免犹豫、寂寞和焦虑，只要我们确信，确信良知、确信美好、确信未来，就会坚守正确的价值判断。纠结和艰辛都会成为财富，成为岁月长河最宝贵的礼物。

在这里，我想与大家分享一个小故事。几周前我去了弥渡，这是云南大理的一个县，北大的对口扶贫县。进入弥渡，映入眼帘的首先是郁郁葱葱的山川和一片片梯田，山上散布着星星点点的居屋，景色别有一番诗意，让人心生陶醉。

第二天，我们开始走访山上的贫困家庭。经过几年的扶贫攻坚，山区的道路、住房、通讯条件都有了一些改善。但那里的生存条件很差，缺地少水，靠天吃饭，即使是好年景，也仅够填饱肚子。我们看到一些贫困家庭几乎是家徒四壁，吃和用的水全靠水窖收集，甚至连灶台都是用石头临时搭成的。政府希望大家搬到山下，但很多人不愿意。我很理解他们。半辈子都没离开过大山，对他们而言，外面的世界充满了未知的恐惧和不安，当然可能还有对儿时记忆的眷恋。

学校的房子是村里最好的。天真稚气的孩子们，眼中充满了渴望，他们渴望学习，渴望走出大山，渴望改变自己和家人的命运，孩子们质朴的愿望和纯真的言语让人心碎。看到苦苦支撑的教师和闭塞险恶的环境，我的内心充满了忧虑。我真心希望孩子们梦想成真。

在大山深处的牛街乡，我们也看到了另一番景象。村子内外有很多古茶树，有的已经存活了近千年了。建立不久的茶场虽然还没有盈利，但充满喜悦的村民，让我们体会了大山的慈祥和恩惠，感受到了人与自然的和谐与力量。在这里，我要特别感谢光华、经院、国发院、法学院、国关、艺术学院、信息学院和工学院等8个院系，他们对口扶贫弥渡的8个乡镇。我们的很多老师都多次深入偏远的乡村，出谋划策、寻找资源、筹措资金，帮助兴修水利、发展产业、改善教育和人们的生活。我还要感谢在弥渡挂职和支教的师生，感谢所有参与对口扶贫的老师和同学们，感谢他们辛勤的付出和深厚的情谊。走在崎岖的山路上，我一直在想一个问题：什么是北大？什么是北大人？

北大是一所伟大的学校，她的伟大不仅体现在卓越的教育和学术，体现在追求真理的科学精神，还体现在对社会正义的不懈追求和深深的人文情怀。早在一百年前，蔡元培就提出“劳工神圣，人人平等”，并倡导创办了“校役夜班”，傅斯年、罗家伦等一批学术大家亲自授课。邓中夏、廖书仓等人还组建了“平民学校”、“平民教育讲演团”，传播知识、唤起民众的自觉。

直到今天，北大仍然保持着“平民学校”的传统，很多在工勤服务岗位上的工友，白天工作，夜间学习，追寻自己的人生梦想。北大永远都是追求卓越的，但我们的精神是平等的，我们的心胸是开放的，我们的爱是没有疆界的。

北大人满怀着一腔的青春热血和家国情怀。在艰难险阻的中国第一次西部科学考察中、在千里跋涉的西南联大路上、在祖国的西北边陲、在荒漠深处原子弹的实验现场，到处都可以看到北大人坚定的足迹。今天，有更多的北大人选择去西部、去部队、去基层，去开创不同的人生。“只要天下还有贫穷的人，就是我们自己在贫穷中；只要天下还有苦难的人，就是我们自己在苦难中”，林毅夫老师的这段话道出了北大人的心声和胸怀。

同学们，我们国家的发展仍然不平衡、不充分，消除贫困是一场实现全面小康的攻坚战，也是一代代北大人的追求和理想。我们要感恩弥渡。作为一所学校，我们能为弥渡人民做的事情并不多，对弥渡脱贫的贡献可能真的微不足道。但弥渡人民却给予我们极大的信任和关照，使我们能够亲身体会消除贫困的艰辛，使我们能够在实践中磨练意志、践行理想。我们从弥渡人民身上学到的、体会到的精神营养和力量，远远超过了我们能够给予他们的帮助。谢谢他们！

两个月前，习近平总书记来到北大视察，希望青年人要“爱国、励志、求真、力行”，真正成为社会主义的建设者和接班人。人生就像是一部书，每个字、每一行、每一页都是用我们的行动书写的。责任并不是一个甜美的、轻盈的词汇，而是一副沉甸甸的担子。负重前行正是一代又一代中流砥柱最美的英姿。当你帮助山区孩子实现梦想的时候、当你用智慧和勇气帮助人们摆脱贫困的时候，当你竭尽全力使无助的人重燃生命之火的时候，你是在用爱书写着自己的人生。帮助别人就是在塑造一个更好的自己。感恩与珍惜会使你的心胸更宽，奉献与付出会使你的视野更广。在未来的人生路上，我们要思考和探索大道理，更要从身边的事情做起，“勿以善小而不为，勿以恶小而为之”。

最后，让我们一起来观看一个视频《弥渡谣》，再次感谢大山和弥渡人民给予我们的爱和包容，让我们谨记为国家、为民族复兴奉献与奋斗的誓言，也让我们为身边认识或不认识的每个人绽开我们的笑脸。

从此后，无论披星戴月、跋山涉水，无论身在何方、从事什么职业，愿北大人远离平庸、勇敢担当、学在路上！

祝大家一路平安！谢谢！

2018年7月10日

用一生去追寻意义

讲者 | 邱勇（清华大学校长）

● ● ●

亲爱的同学们，老师们，亲友们，来宾们：

今天是一个难忘的日子。3000多名同学顺利完成本科学业，即将踏上人生的新征程。作为校长，我和大家一样感到十分激动，在此，向你们和你们的家人表示最热烈的祝贺！向悉心指导你们的老师表示最衷心的感谢！

2014年，意气风发的你们来到清华园，开始与新百年的清华共同成长。2015年，学校建成了全球最大的校园创客空间iCenter，今天在学校各类创新创业教育平台上，活跃着500多个创新创业团队。我校学生超算团队在2015年首次包揽三大国际超算竞赛冠军，在今年已经结束的两项国际超算赛事中，我校都成功卫冕。在座的李北辰、冯冠宇、谢磊、刘家昌四位同学都是今年的团队成员。在此，让我们把掌声送给所有积极参与校园创新创业活动的同学们！

2016年，我校制定并实施了清华历史上第一个全球战略，着力培养具备全球胜任力的拔尖创新人才。你们共同见证了清华-伯克利深圳学院、西雅图全球创新学院、苏世民书院、米兰中意设计创新基地的建立与亚洲大学联盟的启动，你们中超过60%的同学有海外访学交流的经历。2017年，学校全面实施大类招生和大类培养，大力推进通识教育课程建设，持续增设第二学位和辅修专业，为同学们的自主成长提供了更大的空间。清华新百年的美好画卷正徐徐展开。

“一番新风景，为君开设。” 清华园不断呈现新气象、展现新面貌。但在我眼中，成长中的你们才是清华园中最美的景色。我也知道，在过往的四年中，你们有过迷惘和纠结，但这样的时刻或许正是你们在不断求索和寻找意义的道路上迈出的又一步。人总在不停改变，我很欣慰你们都在清华园中成就了更好的自己，相信你们未来的人生会充满更多的奇迹和更多的精彩。

今天是你们人生中一个特别有意义的日子。但是，很多时候意义并不是自然呈现的，我国著名哲学家冯友兰先生说：“意义发生于自觉及了解。”在当今这个无限创新的时代里，快速变化的世界、日趋激烈的竞争催促着每一个人前进的脚步，人们总是去热情拥抱变化，但经常忘记了追问意义何在。须臾不离的手机和互联网时代爆炸的信息，让生活变得饶有趣味、快捷便利的同时，也使许多原本重要的意义和价值越发支离破碎。我想告诉大家，在这个世界上，意义总是存在的。但是，意义需要我们持续去追寻和挖掘。希望大家在今后的生活中努力追寻意义，努力成就有价值的人生。

要从对自我的深入了解中去追寻意义，做内心想做的事情。只有通过深入了解，才能触及事物的本质、感受到更为深刻的意义。意义来源于对自我的认识，深入地了解自己，总结过往，未来才会有坚定的方向。来自新闻学院的李亚东同学，本科期间曾到非洲六个国家深入采访，并创办了一本在非洲发行的中文杂志，非洲也逐渐成为他内心割舍不下的地方。毕业后，他毅然决定前往非洲从事文化传播工作。我相信，他的选择来源于对自我的深入认识，所以他迈向未来的步伐必然坚定。我希望，你们在思考和实践中不断认识自我，书写有意义的人生。

要以长远的眼光去追寻意义，选择有价值的事业。意义是和目标紧密相关的。对意义的追寻，不能仅仅从自身需求和功利目标出发，而是要回应社会对我们的期盼，做有长远价值的事情。对意义的深入追问会强化理性的行为，对意义认识程度的差异反映了一个人境界的高低。被誉为“大师之师”的叶企孙先生一生致力于教育事业，培养了两位诺贝尔奖获得者和50多位院士，1999年国家表彰的23位“两弹一星”元勋中有十位是他的学生。我想告诉你们，100年前，叶企孙学长和你们一样，也从这里毕业。被称为“中国天眼之父”的南仁东先生，长期从事射电天体物理与射电天文技术研究，用20年的时间打造了世界最大单口径、最灵敏的射电望远镜。我也想告诉你们，50年前，南仁东学长和你们一样，也从这里毕业。两位学长用一生去追求他们选择的事业，实现了人生的价值。我希望你们能够摒弃短期的功利性目标，选择与国家、民族和人类命运紧密结合的事业，担负起历史和时代赋予的使命。

要用“大我”的情怀去追寻意义，引领人生不断迈上新的高度。个体的意义往往因为投入整体而得到放大和提升。每一个人都有自己的人生，但真正有意义的人生一定属于更大的整体。季羡林先生说：“如果人生真有意义与价值的话，其意义与价值就在于对人类发展的承上启下、承前启后的责任感。”在21世纪即将到来之时，马克思被英国广播公司评为“千年第一思想家”。他17岁时在中学毕业论文里就写下了这样的话语：“如果一个人只为自己劳动，他也许能够成为著名的学者、伟大的哲人、卓越的诗人，然而他永远不能成为完美的、真正伟大的人物。” 马克思正是以这种“为人类而工作”的情怀，实现了对以往哲学家的超越，给我们留下了最有价值、最具影响力的精神财富。我希望你们始终保持强烈的责任感，自觉将个人的发展融入到人类文明进步的洪流之中，在广阔天地里获得更大的人生意义。

同学们，人类对意义的追寻永远不会停息，追寻意义是人类自身的价值所在。我希望你们无论身处何时何地，无论境遇是好是坏，永远不要放弃追寻意义的努力。希望你们坚守内心的价值标准，投身热爱的事业，葆有“大我”的情怀，在追寻中让生命不断焕发出新的光彩。我相信，随着对意义追寻的深入，你们对意义的感受会越发强烈，生命也会变得更加丰满和强大。意义，值得你们用一生去追寻。

今天是一个让人眷恋的日子。我希望你们记住，清华永远是你们温暖的家。欢迎你们随时回家！

往期精彩回顾：

没有神迹，用不着吓唬，人工智能的真正突破还未到来

夏志宏：巴西历险记 | “点滴”专栏

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5，原来,1998年已经是20年前了！_

6，“AI+”时代,产品经理能力模型_

近日，由人人都是产品经理与腾讯大讲堂联合主办的2018中国产品经理大会深圳站完美落幕，科大讯飞华南研究院执行院长、讯飞易听说总经理刘舒做了“AI+时代，产品经理能力模型”的主题分享，并引发探讨：整个AI行业的产品经理从业者，应该具备哪些能力模型？enjoy~

本文为2018中国产品经理大会深圳站嘉宾分享整理总结

未经许可，禁止转载。谢谢合作

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分享嘉宾：讯飞易听说总经理刘舒

以下内容为嘉宾分享实录，由人人都是产品经理社区@Daisy依据嘉宾分享内容整理，编辑有修改：

16年我曾提到，互联网时代的“流量暴利”已经消失了，所以当时提出了“互联网+行业”这个命题。

回顾一下这两年多的发展，我们可以看到这样的命题实际上是成立的。

最近两年多，那种因暴利连接的产品其实已经是消失，取而代之的是垂直细分行业里生根的一些企业。其中，我们最重要的是要对行业知识进行一些理解，从而提升它的效率。

而人工智能就是在“互联网+行业”的过程中引发出来的新一轮革命。

到了2018年，人工智能实际上已融入到了我们生活中的方方面面。

所以，今天我也是希望结合这两年多的一些从业案例，以及对人工智能的一些思考，在此跟大家做一个主题分享《“AI+”时代，产品经理能力模型》，主要分为三个部分：

AI时代的来临

AI的前世今生

AI产品经理的三大能力模型

一、AI时代的来临

1. 从国家层面上来看

无论是美国，还是中国和欧盟，都陆续发布了有关人工智能的国家战略；对于互联网来说，这是一个很重要的事件：

2017年7月20号，国务院发布了新一代人工智能的发展规划，这是国务院首次以行政规划的方式发布产业发展规划。

从这一点上可以看出：中国正在以举国之力抢战AI的制高点。

2. 从行业层面上看

大家可以看到：无论从国家还是从行业的层面上，AI都已经到来。

无论是麦肯锡，还是科学杂志、德勤，以及埃森哲的一些报告，大家都纷纷预言：人工智能在未来会更多地取代人类现有的一些工作，并且使得人类社会的生产效率变得更高。

对此，大家也感到了一些担忧，比如就业率会进一步地下跌——或者说失业率会进一步地上涨。

3. 从生活层面上看

AI并不仅仅停留在国家层面和行业层面，也融入到了我们生活中的方方面面。

从上图我们可以看到，AI现在确实很火。

而对于想要从事AI的产品经理来说，该抓哪些重点呢？

首先要了解AI技术的发展演进历程，包括它的一些技术原理和技术边界；只有这样，我们才能更好地去设计产品。

所以，我们先看下AI的前世今生。

二、AI的前世今生

AI其实并不是这两年才出现的，它很早就诞生了，但是为什么到这两年它才开始火起来呢？

1. AI的诞生与AI的成长

在1965年Dartmouth会议上，当时四个图灵奖的得主聚集在一起提出了十大问题，标志着AI行业的诞生：

自此之后，AI一共经历了三次浪潮：

70年代和90年代，由于算法结构及当时的计算能力因素，在当时行业的应用上、效果上，都没有达到一个很有效的效果，所以前两次浪潮都是潮起潮落。

随着这个深度学习的出现，历史上的一些问题得以被解决，且取得了超前的好成绩。比如语音识别、图像识别等，都比传统算法有更好的实用效果。因此，我们遇到的AI才变得实用，从而带到生活中。

所以，我们认为这一次是人工智能真正到了爆发的时候。

那么，什么是深度学习？

接下来，我就会用一些简单直观的例子，对深度学习做一个详细分解：

首先，深度神经网络本质上是一个分类器，它是模仿人的感知过程。

如上图，这是一个简单的深度神经网络。从左往右看，整个深度神经网络是一个函数（F就是一个函数），左侧的“1”和“-1”，我们称为输入的特征或者输入的向量；右侧的“0.62”和“0.83”，我们称之为它输出的一个结果。

在这个案例当中，“0.62”和“0.83”实际上是属于不同分类的概率——相当于图像识别中的“这个是男人还是女人？”。

那么，证明他是男人的概率为0.62，她是女人的概率为0.83。

所以，深度神经网络就是：每一个输入经过深度神经网络的运算后，最后得到它在不同分类的概率；而它的本质就是输入一个特征向量，即“1”和“-1”。

换言之，通过深度网络的逐层运算，最终得到该向量属于不同类别的概率。

至于如何定义这个类别？

比如语音识别：属于哪个中文字？属于哪个发音？这些都是分类；

比如人脸识别：是男是女？他年纪多大？这些都是分类；

比如自动评测：它得多少分？他得100分还是得0分？这也属于分类。

所以实际上，深度神经网络的核心就是解决一个分类的问题。

那么下面我们怎么来使用这个深度神经网络？

它一般分为三步走：

操作步骤1：准备标注数据

第一步，我们称之为叫标注数据。

刚才这个神经网络当中，进行逐层计算的时候，中间都有很多参数，那么这个参数是怎么得到的？

举一个数字识别的例子：假设我要识别一个图像，它里面写了0~9这十个数字。如果这个图片的像素点上有值，我就认为它是“1”；如果没有颜色，白色就认为它是“0”。

这样一来，我就把一个图像变成了一个向量——比如它是16×16，那么就是X1到X256。

我会事先准备一些数据，再交给机器去学习，我会事先选出标准“2”。

拿出来后，我告诉这个机器，它的输出是什么呢？

比如说我准备的标准是“1”，它的输出属于“1”的概率是100%；那么它属于其他数字，比如说2345等，它的这个概率为0，它不可能是其他的数字——所以我会准备大量的数据。

操作步骤2：训练网格

准备完这个数据以后，我就拿进去，我们称之为“训练”，即“训练”这个网格。

我们准备了大量的手写体“1”的各种变形、“2”的各种变形、“0”的各种变形……这些是图像，每一张图像我们都把它转化成向量（特征），然后把特征输到这个网络里面（右侧为输入）；输出我也是跟机器讲好了，比如说第一排的这个数字，无论他怎么写，最后我认为它都是“1”，属于“1”的概率是100%，属于其他数字概率是0；第二行，所有的这种手写的方式，我认为它都是“2”——相当于把这样的输入和输出，明确地告诉机器，去训练这个网格。

在训练的过程中，需要的训练数据集是非常之大的。

比如在语音识别中，要大量的标注人员准备差不多10^11这么多的语料。而要解决某一个问题，比如说语音识别，要这么多的数据量；解决肺部结节的图像自动诊断，又需要这么多的数据量……每一个领域都需要这么大数据量，要提前输入到计算机里面，然后训练好这个网格——所以在做AI的时候，这个成本是巨大的。

操作步骤 3：使用网格

训练好以后就很简单了，这个网格就可以叫人工智能，就可以拿来用。

如上图，这个时候我再拿一个图片进来（事先不知道是几），我把它的特征抽出来后，用这个网格一算，最后得出：

属于“1”的概率是0.01（几乎不可能）；

属于“2”的概率算出来是0.99（可能性很大）；

属于“0”的概率是0.01（几乎不可能）。

这样逐层算下来后，最后我们认为这张图片就是“2”——实际上，这个网格就可以解决数字识别的问题。

以上就是关于深度神经网络的一个简单直观说明。

2. AI的现状

如上图，我们可以看到整个AI发展的三个阶段：

第一个阶段：计算智能。大数据和云计算技术的出现，使得计算智能机器已经远远超过人类，比如说Alpha Go；

第二个阶段：感知智能。由于深度学习的出现后，人工智能目前已经在大部分的领域能媲美，甚至超过了人类；比如在语音识别、图像识别等领域。

第二个阶段：认知智能。这是最重要的一个阶段，认知智能就是人区别于万物最核心的一个点，比如动物也是有感知的，也能分辨这个是不是能吃的，也能做一些简单的分类。

那么，这三者的区别在哪？

我们实际上认为：人类区别于动物最重要的是想象。

什么叫想象？就是人类能创造一些根本不存在的东西。

比如：

什么叫胜利？

什么叫失败？

什么叫沮丧？

什么叫神明？

这些概念实际上是人创造出来的——通过这种想象出来的概念去凝聚人类，共同去完成一个目标。

目前这个人工智能还没找到有效的一些模型；因为目前整个人工智能的发展，更多的是技术在人们已有的一些计算框架下，通过一些仿真学的一些方式，然后让它的效率变得更高。

因此，我们认为：目前人工智能的发展还处于前两个阶段，即计算智能和感知智能阶段——已经媲美，甚至是超越人类，但在认知领域是有待突破的。

最近这两三年，感知智能在深度神经网络出现以后，取得了飞跃式的发展。

那么在感知智能的应用上，目前已经在哪些领域里面已经非常实用了？

如下图：

我们简单地分析了算法的机理，下面我就会结合它的一些特征，然后继续分享：在这样的一个技术框架下，我们产品经理应该具备哪些能力，才能够区别于互联网的产品经理，从而在AI这个领域取得更好的一些成果？

三、AI产品经理的三大能力模型

基于AI的一些特有性，我们来分享一下关于AI产品经理的三大能力模型：

能力1：对AI技术边界的认知

第一个能力模型很重要， AI产品经理一定要对AI的技术边界要有很强的认知——因为你对所在行业技术边界的认知，直接决定了你设计产品的应用场景。

如果你对AI技术的认知深度不够高，那么你设计出来的产品要么没人用，要么就累死开发——所以AI技术是一个很重要的特征，这是基于概率体系。

也就是说，所有的输入和输出不是一个确定性的结果。

比如我一个手写的“2”，对于一般的人理解，这个肯定是“2” ；但是对于计算机，对AI引擎来说，它输出的是概率，如：

输出属于“2”的概率是多少？

输出属于“1”的概率是多少？

输出属于“0”的概率是多少？

而且有些时候还会犯错——最后输出的结果，可能属于“1”的概率比属于“2”的概率还大。

这个颠覆了我们原来传统做软件、做互联网的思维。

举个例子：

在语音识别这个领域，我们的识别准确率在过去十多年是低于95%的。这时候，我能用这个概率去作会议记录吗？

这个是不行的——100个字里面错5个字，甚至可能有些关键字都错了，这个东西不实用。

但是在哪些地方能用呢？比如说K歌的评分，辅助的文字输入——这种偏娱乐性，对准确率要求不高的一些场景下面，我们就可以使用。

再举一个大家耳熟能详的例子：

在图像识别领域，前两年特别火的是什么？猜年龄，或者看你长得像哪个明星？——为什么当时这类型应用特别火？因为当时的图像识别准确率比较低，比如说是低于95%；在这种技术边界下，我们只能做一些娱乐型的设计。

最近两年的发展，在一些特定场景下，我们的准确率能提高到95%以上，甚至是99%。这项人工智能技术，由于它的边界前移了，往后也提升了，所以使得它的应用场景就变得更加宽阔了。

比如现在的安防身份认证，包括用微信领公积金，都是用人脸识别作为密码，这个的原因在于：人脸识别的准确度，我们经过十多年的努力达到了技术边界。

这个是很典型的一种场景：

作为互联网软件的产品经理，你对开发说的一句话肯定走到他桌边，说：“哎，这个功能要多久实现？”

开发说：“可能要两个月吧。”

但如果你是AI产品经理，就不能这样去问了——因为这样问就显得太业余了；而且这样的问法，这个产品肯定做不好。

那么该怎么问？

你应该说：“三个月，语音识别率能达到95%吗？”

你绝对不能说三个月时间能不能搞定语音识别，这时没有人能回答你什么叫搞定——所以，你要把这个边界提出来。

而且参与这个的开发同事肯定会这样回答：

三个月，识别率只能达到90%，而且需要标注100万条数据，需要100个标注师，如果你搞不定这些，那这个准确率也保证不了。

所以在AI时代，作为产品经理设计产品的时候，关于技术边界的认知是最重要的。

能力2：具备行业相关知识和深刻洞察

作为AI产品经理，第二个能力模型一定是要具备行业的相关知识和深刻洞察——这一点也是区别于互联网其他领域的产品经理。

互联网创造了新的行业和规则。比如「微信」这种通信方式，之前是没有的，现在创造出来了这样的一种交互方式；再比如阿里巴巴这种电商，虽然这是从外国引入进来的，但对绝大部分中国人来说，以前是没有这样的一种交互方式，所以里面的规则、操作和一些认知结构全是由互联网人全新创造的——你会感觉到天地开阔，你设计的每个功能好像全国人民都能用。

但是，AI行业并不是去创造行业和规则；恰恰相反，AI行业是赋能传统行业，然后帮助传统行业提升。

因此结合上文提到的算法结构来说：AI得有输入和输出的数据，你才能够训练你的网格。而这个输入、输出则是由传统行业里面的专家给你提供的。

所以，如果你对传统行业的认知不深，那么你是无法参与到AI行业中。

比如：

自动驾驶：除了掌握互联网的技术和算法，其核心是要了解整个驾驶的机械原理，包括对交通法规的了解等。你不具备这样的一些行业基础的话，光靠AI算法是无法从事这个行业。

智慧医疗：那么你得了解医学的一些病理知识、药理知识等，毕竟医疗是一个几千年的行业；

智能客服：你要帮一个电商公司，或者帮一个金融企业做机器人客服，首先得对这个行业的一些话术，包括他们答题的一些规范要做一个深入的了解。

智慧法院：要帮助法官去庭审、去审犯人，那么你要对法律知识足够了解才行。

所以，AI产品经理肯定比互联网产品经理更加受拘束。

大家一定是要首先理解行业，然后再运用我们的聪明才智，把AI和领域融合起来。因此，这就提出来——了解行业的痛点和技术的可切入点，1+1的模式是最好的入门途径。

什么叫1+1？

一般做AI的时候，一定是要找一个行业专家来合作——当然，这种行业专家可以是一个团队，也可以是顾问的形式。比如做教育，一定得跟很多有经验的教研人员来进行合作；做医疗，一定时和从事某个细分领域的医疗专家来进行合作。只有这样，我们才能真正提升AI产品的使用程度，也才有数据。

能力3：设计创新的人机耦合运营模式

第三点能力，我们称之为“设计创新的人机耦合运营模式”，AI时代的这个运营模式也是需要创新。

互联网时代，因为确定性的存在，所有的问题都减少了中间环节，直达终端用户，这是互联网的本质——提升效率。

但在AI时代，你不能这么去做，因为这可能会有问题：

案例1：智能客服——完整工作量降低10%，总体效率提升30%

如下图左侧的这个理想中机器人客服，用户一上来后面没人了，就是一个机器人“哒哒哒……”。但现实中由于AI技术边界的存在，这个对于语义理解的准确性还无法达到很实用。

现实生活中，我们都跟很多机器人对过话，也知道这个机器人的水平基本上就是两三岁小朋友的水平。如果你认识不到这样的技术边界，而要去设计这么一个机器人，在当前这个环境，你肯定会失败。

所以，我们提出了这样的一种方式：指针对AI领域的不完美性，通过“人＋机器”一起来做。

如上图右侧的这个模型，现在的智能客服系统是这样的：用户打进来以后，把用户的行为分解成两种：导航和提问题。

你打到银行，首先银行都会先问你：“如果你要问某某某业务，请按1号键；如果你要问某业务，请按2号键……”这个就是分类，这是人工智能解决得最好的一个问题。

现在有一个语音导航，当你进来以后根据你语音识别成文字，再判断你的分类属于哪一类问题，自动帮你导航——这个接线员就不用了，而且也不需要用户一步步地操作。

当用户进来后可直接用自然语言说话，然后一秒钟就可以自己导到机器人客服；如果发现机器人理解不了客户的话，需马上自动转人工客服，这样一来就称之为叫人机耦合的创新模式。

这样的模式，已经被我们大量地应用在金融行业和运营商行业。

我们可以看到：完整的工作量降低了10%，就是说有10%的工作是完全被机器人取代了；总体的效率比原来提升30%，即通话时长节省了30%。

通过这种人机耦合的运营模式，AI才能在这个行业当中真正起到实际的效用。

案例2：医疗影像智能检测——有效降低误诊率

接下来一个案例，我们分析一下理想中的医疗影像智能检测：

比如说我们照完了肺部、乳腺等以后影像，就要判断是否得了癌症：这个结节有没有结节？有，是哪一种结节？有没有癌症也要做一些判定。

如下图左侧是我们理想中的模型：医疗这个机器人诊断医疗图像传进来，机器人给结果——但是这样的路径是错误的。因为我们是基于概率体系的，而机器人也会犯错；如果你这么去做，那跟以前的做法是一样的。

人际耦合模式是怎么做？

实际上，我们现在在医院里面合作的是右边这种模式。医疗影像上传以后，由人类的医生先看，医生把所有的图片以及诊断结果上传到云端。我们在云端部署一个叫质检的机器人。

也就是：质检机器人也来看一次，如果两者得到的诊断结果是一致，那就是pass；反之，则会让人类的专家再来仲裁。

通过这样的方式，能有效到降低误诊率，并且也非常实用。

所以，AI产品经理在设计产品时，不光是要设计功能，一定要预先考虑到产品在应用的时候，它的运营模式是什么。而你如何试用运营模式，是和你对行业的认知，对技术边界的认知，以及你的技术在行业中是否足够实用等都是息息相关的。

以上为本次演讲内容。

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7，两只小鼠的江湖_

2018年诺贝尔生理学或医学奖得主James Allison和Tasuku Honjo

前言

2018年10月1日，美国的James Allison博士和日本的Tasuku Honjo博士因为在肿瘤免疫治疗中的奠基性发现而获得诺贝尔生理或医学奖。本文对两位获奖者和华人科学家陈列平在这一领域做出的贡献有简短的介绍。更重要的是，我们希望能够展示诺奖级科学发现转变为造福人类、改变世界的医疗手段的艰难历程。这一历程需要众多的科学家、医药人、和企业家艰苦卓绝的奋斗，也需要大众、政府和投资界长期一贯的支持。

这是他们的故事。

这是我们的故事。

撰文 | 金淘沙拣

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2014年7月7日，百时美施贵宝（BMS）的Opdivo (简称O药)在日本被批准上市，用于治疗黑色素瘤。O药成为世界上第一个上市的靶向PD-1的抗体药。这一里程碑式的事件标志着癌症免疫疗法在经历了百年挫折后终于登上了世界中心舞台，在聚光灯下开始发出耀眼的光芒。BMS的癌症科研资深副总裁纽斯·朗博 (Nils Lonberg)和北加州的同事们互相击掌庆贺。他们期待O药在美国也会很快被批准。但他们也知道，O药的竞争者，默沙东的Keytruda (简称K药)，随时也会通过美国FDA的审批。在生物制药行业中，竞争是常态。没有竞争的项目反而令人担忧——你认为是宝贝的项目，如果别人都不看好，那一定有他们的原因。

那天晚上，朗博辗转反侧，思绪万千。他想起1993年夏天，他和团队看到小鼠DNA测序结果时欣喜若狂，打开香槟庆贺的场面。他想起1996年他的科研团队只剩下两个人，他的公司为了生存而寄人篱下的那段最黑暗的日子。他想起2009年夏天他坐在约翰霍普金斯大学会议室里，看到O药（当时还叫MDX-1106）一期临床试验数据时经历的震撼和幸福。点点滴滴、起起伏伏的往事从心里的某个角落一股脑儿地都翻腾出来。像温泉中一串串不断上升的气泡一样，大大小小的瞬间争相浮出水面，接连绽放，融成一团温暖的水汽，包围着他，挟裹着他，滑入梦乡，飘回历史。

单克隆抗体技术的崛起和产业化

20世纪70年代初，分子生物学革命开始席卷世界。1973年DNA重组技术的建立直接导致了第一代生物技术公司的诞生。其中最著名的是基因泰克（Genentech）和安进（Amgen）。通过DNA重组技术，这些公司首先摘取了生物药树上低悬着的果子，开发细胞因子和生长因子类蛋白药。安进赖以起家的是促红细胞生成素（epogen）和促白细胞生成素（neupogen）。基因克隆公司最开始创收的两个产品是重组人源生长激素和胰岛素。

1975年，单克隆抗体杂交瘤技术诞生（César Milstein和George K?hler）。它孕育了第二代生物技术公司。

抗体是脊椎动物的免疫系统针对入侵抗原而产生的一大类蛋白质，通常在血液中发现。它们由B淋巴细胞产生，其主要功能是识别并结合特定的抗原，再通知免疫系统的其它成员。如果不考虑抗体种类转换的话，每个B细胞只产生一种抗体。针对同一抗原，人体内一般总能找到一系列结合它的不同部位（表位）、拥有不同氨基酸序列的抗体。在血清中发现的这种针对同一抗原的天然抗体混合物被称之为多克隆抗体。每个正常人都有至少数百万种不同的抗体在血液中循环，可以结合不同抗原、不同表位。

让我们把抗体想象成在人的血液里飘浮着的成千上万个双齿的小叉。每个小叉的每个齿都可以黏结一个特定抗原的一个特定部位，这样一个双齿叉可以结合两个同样的抗原。抗原则可以是外来或病变的蛋白，甚至包括入侵病原体（真菌、细菌、病毒等）的RNA、DNA或多聚糖。

每个双齿小叉抗体（免疫球蛋白）由两个相同的长多肽（重链），和两个相同短多肽（轻链）组成。小叉与小叉之间在结构上的主要差异是位于齿端的可变区——这些可变区决定着抗体的抗原特异性。小叉的柄部由一系列氨基酸序列基本不变的区域组成——我们称之为恒定区。恒定区可以与细胞表面受体或补体系统蛋白相互作用，从而触发宿主效应功能（effector function)，比如裂解入侵细胞或吞噬外来病原。简单来说，叉齿负责识别抗原，而叉柄则帮助宿主决定如何处置抗原。于此同时，重链的恒定区也决定抗体的种类（人体有五类抗体：A, D, G, E, 和M）。本文涉及的主要是免疫球蛋白G或IgG。

用双齿叉打比方只是一个简化的模型。实际上，抗体分子是很有弹性和柔性的，形状也不是明显的“Y”形。在电子显微镜下它看起来更像三个球堆成的“品”字。抗体是比较大的分子，分子量约在150KD左右，是水分子的8千多倍。它宽约4纳米，长约11纳米。如果把一个血小板细胞想象成一个西瓜那么大的话，那一个抗体分子只有西瓜籽那么大。

当抗体理论日益成熟时，科学家们自然想到下一个从科学到技术的飞跃：用抗体作为蛋白药来治疗癌症、感染等疾病。抗体药具有两个天然的优势：1）抗体和靶点可以高特异性地、紧密地结合，不会滥伤无辜。同小分子药相比，副作用小。2）IgG抗体在体内的半衰期长，一次注射可以保持药效两、三周甚至超过一个月。

然而，把这一想法变成现实需要逾越几个障碍：1）除非在一些特殊的应用中，比如解毒、抗感染等等，多克隆抗体很难被开发为药物。要想保持药物的稳定性、重复性、和可靠性，单一分子的抗体或单克隆抗体（单抗）更适合用于治疗。2）从多克隆抗体中纯化和生产单克隆抗体的过程及其艰难和复杂。3）对于人体里的大部分靶蛋白，健康人的免疫系统不会把它们当成入侵蛋白，也就不会产生抗体。靶向人蛋白的抗体通常需要在其它动物中产生，比如小鼠。

单克隆抗体杂交瘤技术解决了这几个问题。表达特定单克隆抗体的杂交瘤细胞可以被筛选出来，并可无限地传代下去。这使针对某一靶点开发单抗药成为可能。由于两个发明人没有申请专利保护，新一代的生物技术公司纷纷以杂交瘤技术为基础，将其产业化。其中最著名的是位于美国圣地亚哥的Hybritech公司。它成立于1978年，之后在1986年被礼来收购。Hybritech把单抗技术主要应用在诊断方面，比如前列腺癌检测盒和怀孕测试盒。被礼来收购后，Hybritech的前员工又随风飘撒，落地生根，分头创建了大大小小数十家生物技术公司。可以说，今天在美国排名第三的圣地亚哥生物技术产业群（排名在北加州和波士顿地区之后）是由Hybritech公司缔造出来的。

单抗在治疗方面也开始了缓慢而稳定的进展。1986年，也就是在Niels Jerne, César Milstein和George K?hler凭借单抗杂交瘤技术获得诺贝尔奖后的第二年，强生的Orthoclone OKT3成为第一个被美国FDA批准的单抗药，用于防止肾脏移植后的宿主排斥。但直到9年以后，第二个抗体药——礼来和强生的ReoPro——才于1995年在美国上市，被用来抑制血栓形成。

第一个单克隆抗体药Orthoclone OKT3来自于小鼠，它的氨基酸序列都是鼠源的。鼠源抗体在给病人服用过程中常常遇到一些问题：1）人体把这些单抗药当作异体蛋白，会产生免疫排斥。2）免疫排斥使单抗药很快从病人体内被清除掉，大大降低了它们应有的疗效。尤其治疗慢性疾病需要长期服用的情况下，鼠源单抗药在后续注射时疗效甚微；3）少数病例中，鼠源抗体会引起严重的过敏反应，甚至导致了个别病人的死亡。因此，早期单抗药的销售始终没有腾飞——Orthoclone OKT3的年销售额仅有1千万美元左右。

单抗药要想在江湖上立足，要想在医学上有更广泛的应用，必须要转变成人源化抗体或人源抗体。

这里我们有必要区分一下人源化抗体和人源抗体。人源化抗体一般是以鼠源抗体为基础，通过更换蛋白片断和置换部分氨基酸序列，使抗体的最终氨基酸序列更接近人源的。而人源抗体是任何能被人体B细胞表达的抗体，其氨基酸序列是100%由人的基因编码的。

20世纪90年代，以美国为主出现了几十家生物技术公司。他们个个身怀绝技——他们的技术平台都是围绕如何将抗体人源化或直接产生人源抗体而建立的，他们的目的都是将抗体药发扬光大。单抗药的江湖门派众多，但成长的道路基本都大致相同：前期凭借技术平台与大金主——跨国制药公司合作，通过对外转让技术或项目，获取资金继续壮大。中期开始由技术向产品转型，独立或半独立开发抗体药。到了后期，如果这些抗体药取得良好的临床数据，他们往往会被大公司吞并。新一代的生物技术公司又从大学的实验室里，或在被吞并公司的离职科学家、高管领导下成长起来，周而复始，代代更替。波澜壮阔的历史画卷就此徐徐展开。

1985-2005年可以算作抗体药公司的春秋时代。专注单克隆抗体药物研发的众多生物技术公司之间有合作，有竞争。那段时期奠定了今天单抗药的辉煌——抗体药的全球年销售额如今已达到1000亿美元，相当于世界上排名第60名的国家（乌克兰）的GDP。

单抗药的春秋时代

以研发抗体药为主的公司在当时的江湖上分两大流派。第一个流派可以称之为抗体蛋白工程派或人源化派。单抗在小鼠中产生后，它的部分氨基酸序列或被置换，或被拼接组合，其最终目的是既不引起人的免疫排斥，又不降低它对靶抗原的亲和性。这一流派又分为两个层次。第一个层次是嵌合抗体（Chimeric antibody）: 抗体的恒定区都被置换成人的氨基酸序列。嵌合单抗蛋白约33%的氨基酸序列来自小鼠，其余67%为人源的。第二个层次是人源化抗体(Humanized antibody)，即拿到针对某抗原的小鼠抗体后，只取其识别抗原的几段区域（CDR区域），把它们移植到人源抗体中。人源化单抗中人源的序列占90%。人源化单抗显然比嵌合单抗更有优势，引起免疫排斥或超敏的风险更低。人源化单抗技术的代表公司为Protein Design Labs, 或PDL。基因泰克几个著名的单抗药——Herceptin, Xolair和Avastin——的人源化都需要获得PDL的技术许可。人源化单抗技术最大的缺点是缺乏通用的方法。每个抗体分子的人源化，都需要个案分析、分子建模、大量的改造和试错。即使这样，由于鼠源序列的存在，人源化单抗还是不能完全避免免疫排斥或超敏的风险。

抗体药的第二个流派是全人源单抗。这一流派又分为两大门派：噬菌体展示和转基因小鼠。

用噬菌体展示技术产生抗体完全避免了动物的使用。在这一技术中，先通过PCR技术建立一个以噬菌体质粒为载体的、表达无数个人源抗体可变区的基因库。当大肠杆菌被这些质粒转染后，千百万个噬菌体被释放出来。每个噬菌体表面呈现一个独特的抗体可变区片断。含有这些噬菌体混合物的溶液，在流过附着特定抗原的固态基质后，粘在基质表面、洗不走的往往是呈现特异性抗体的噬菌体颗粒。特异性抗体的基因再进一步被扩增、纯化。这一流派的代表公司包括CAT和Dyax。

转基因小鼠技术出道虽晚，但技术优势却最为明显。该技术通过转基因的手段把小鼠自身的抗体表达系统破坏掉，再引进人的抗体生成系统。这种转基因小鼠针对某种抗原就可以直接产生全人源的抗体。

噬菌体展示和转基因小鼠在执行过程中各有千秋。一般来说，噬菌体展示技术“先快后慢”，即找到针对某种靶蛋白的抗体很快，但选出的这个抗体和靶蛋白的亲和性往往不高，需要人工细调，更换个别氨基酸。优化这一步费时费力，而且即使优化的抗体和通过转基因小鼠出来的抗体相比，亲和力可能还是相差一个数量级。另外，在优化的过程中需要替换一些氨基酸，也就引进了被免疫排斥的风险。转基因小鼠技术是“先慢后快”，将抗原注射到小鼠体内、产生特异抗体、制备杂交瘤细胞等前几步需要几个月的时间。但一旦最初的抗体产生，其优化过程在小鼠体内继续完成，又快又好，并且不用担心免疫排斥的问题。

多年后，有了足够的数据，转基因小鼠技术带来的产品优势才显示出来。在2017年的一篇论文中，作者对已经在市场上和至少进入二期临床试验的所有单抗药进行分析，发现与噬菌体展示相比，通过转基因小鼠研发出来的抗体药的成药性更好。成药性的指标包括12项分指标，比如抗体自我聚合、非特异性结合等等。

转基因小鼠派的主要代表公司为Genpharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix，也就是本文的真正主角。我们要讲述的故事就从这里开始。

（读到这里，你完全可以在朋友面前吹牛了。当别人问你O药和K药的区别时，你可以略作沉思，然后诚恳地说，从两个药的名字可以看出至少一点区别来。K药的抗体名是Pembrolizumab, 是以zumab结尾的，所以K药是人源化单抗。而O药的抗体名是Nivolumab，是以umab结尾的，所以O药是全人源单抗。说完，你把目光继续投向无限的远方，你的余音还在屋里回荡。)

GenPharm

GenPharm成立于1988年。虽然公司的历史只有短短的9年，却在当代世界生物医药史上留下了浓墨重彩的一笔。单抗药在今天药物市场的主导地位离不开由GenPharm在这一技术领域的开拓性的贡献。

1988年11月，GenPharm通过公司合并、重组正式成立。它和基因泰克有一定的渊源——创始人Herman de Boer之前是基因泰克的高级科学家。GenPharm的初期资金主要来自两个风投公司：Abingworth和Avalon Ventures。GenPharm是一家控股公司，包括两个独立实体：一个在荷兰，一个在美国南旧金山市。位于荷兰的子公司的主要技术是培育转基因奶牛，然后在其牛奶里提取重组蛋白；而美国的分公司的主要技术是培育转基因鼠，然后在鼠奶里提取重组蛋白。但我们可以想象，给牛挤奶和给小鼠挤奶的操作还是有巨大差别的。

1990年代初，美国的GenPharm搬到硅谷的山景城，即今天谷歌总部所在的城市。

GenPharm的美国分公司的初始商业模式是开发转基因小鼠和大鼠，用作毒理学、免疫学、药物发现、和其他医学研究的模型。实验动物模型业务带来了GenPharm的早期现金收益。荷兰分公司后来改名GenePharming, 并在1991年8月产生了一个重大科研突破: 培育出世界上第一个转基因奶牛。

GenPharm在建立时并没有考虑用转基因动物生产单抗。

纽斯·朗博（Nils Lonberg）

1989年，33岁的朗博加入GenPharm, 任职资深科学家。从此，他的科学生涯和公司的命运紧紧地捆绑在一起。在将近30年的公司变迁中，从GenPharm到Medarex，从Medarex再到百时美施贵宝（BMS），朗博是动荡中唯一不变的恒量。他的坚持保证了在公司换代中科学的连续性，也推动了转基因小鼠技术平台不断完善，最后结出累累硕果。

朗博在1985年从哈佛大学获得生化和分子生物学博士。在Memorial Sloan-Kettering癌症中心做博士后的期间，他学会了转基因小鼠技术，也学会了给小鼠挤奶。在加入GenPharm之前他曾在波士顿地区的百健(Biogen)生物技术公司工作过。他性格开朗，目光睿智，思路敏捷。虽然带有几分书呆子气，但谈起科学来，他总是眉飞色舞, 条理分明。

朗博加入GenPharm的目的就是建立一个远比在鼠奶里提取重组蛋白更加重要、影响也更加深远的技术平台——HuMAb技术。

HuMAb技术

HuMAb和其他转基因小鼠单抗技术的最终目标都是把小鼠的抗体表达系统完全置换成人的系统。这样小鼠才能表达100%人源的抗体。要想产生这样的小鼠，需要做两部分的工作：一是把小鼠自身的抗体轻链和重链蛋白表达破坏掉或抑制住，二是引入人的IgG（和IgM）全套表达系统。其中第二部分工作最为艰辛。人之所以能对任何一种抗原都能产生相应的抗体，是因为B细胞能产生几十亿种不同的抗体。产生这种抗体多样性主要有三个机理：不同V、（D）、J基因区的组合；VDJ区之间链接区的碱基任意加减；和编码可变区的DNA高频率突变。前两个机理是在B细胞生成过程中起作用，而第三个机理是B细胞遇到抗原后才发生的，是产生高亲和性抗体的主要分子进化机制。

要想在小鼠体内完全复制能产生具有如此多样性的人源抗体，最好能在小鼠胚胎干细胞里引进全套剧本：编码IgG轻链（l和k两种，我们这里以k链为主）的所有V，J和C区域的DNA（请参看图一和下图），编码重链的所有V、D、J、C区的DNA。这些DNA加起来有数百万对碱基（约3Mb或3百万碱基对），其中k轻链基因组在2号染色体上，重链在14号染色体上。靠普通的转基因手段（质粒转导）是不够用的。不同的转基因小鼠技术之间的差别在于用什么样的方法引进大规模的基因群，和在多大程度上能够复制人源抗体表达系统。在转进人源抗体基因后，抗体多样性的后两个机理——链接区的灵活性和可变区的DNA高频率突变——在小鼠中是否还保留，也需要实验证明。

我们如果把转基因小鼠生产人源抗体技术看作一个武林高手的内功的话，那么建立在该技术基础上研发针对某个靶点、某个疾病的单抗药产品则是具体的拳法或剑法。内功越高，具体招数越能发挥出越大的威力。而内功的高低则是人源抗体表达的多样性。多样性越高，产生高亲和性、高成药性的抗体的概率也会越大。在人体内，如果不考虑DNA高频突变一步，不考虑抗体种类(比如IgG或IgM), 抗体库可以具备1011种不同的抗体分子。我们对其取对数的话，就得到11这个数字。11层可以算作是内功的最高层。需要注意的是，相邻的两层在抗体的多样性上相差10倍。比如第5层的抗体多样性是第4层的10倍。

朗博和他的团队一方面与几所大学开展广泛合作，收购专利许可权，另一方面在公司的实验室里实践创新。1990年9月，他们已经成功地在小鼠里表达出拥有人源重链的抗体。1992年8月，他们成为世界上首家能够在小鼠里初步呈现人源IgG1和IgM抗体多样性的团队，虽然这种多样性还不全面。他们把DN**段（携带的最大基因序列含6万多对碱基（61Kb））注射到小鼠受精卵的前核里，再把20-30个转基因后的受精卵放到一根由胶皮管和玻璃管串联起来的细导管里，用嘴把它们吹到一个母鼠的输卵管里。（朗博曾开玩笑说，他一生引以为豪的是，从没有把小鼠胚胎吸到嘴里过。）在生下来的一窝窝鼠崽中，多个含有人源抗体基因的小鼠株被建立。再通过杂交，最后的小鼠的基因组里有人源轻链的5个J区，重链的6个J区和至少8个D区。这样通过序列组合，小鼠取得了有限的多样性，体内的人源抗体库的规模已达到了第6层。

1993年6月，GenPharm科研团队又更上一层楼。他们改用酵母人工染色体（YAC）作为DNA载体，一次可将长达85kb的人源抗体重链基因片段通过脂质体转染的方式转进小鼠胚胎干细胞。这个基因片段包含一个V区，所有的D（约30个）和J区（6个）和一个C区。仅通过组合就可以表达180种（30x6）不同的抗体分子。虽然这种多样性跟天然抗体多样性相比还相差甚远，但也是一个可喜的进展。更重要的是他们掌握了一种能够转染大尺度DNA的方法。

被转染后的小鼠胚胎干细胞再被植入小鼠的早期胚胎中。长大后的小鼠是一种嵌合体——既有小鼠的细胞，又有能表达人源抗体的B细胞。这种小鼠成为HuMAb小鼠的前身。HuMAb中的Hu代表Human或人，而MAb则代表单抗。HuMAb就是人源单抗的意思。

但在确定HuMAb技术的可行性之前，GenPharm科研团队还需要证明关键一点：引进人源抗体基因的小鼠依然保存着抗体可变区的DNA高频突变的机制。前文中提到，这个体细胞突变机制(Somatic Mutation)是产生抗体多样性的第三个机理，是产生高亲和性抗体的主要分子进化机制。如果这个机制在转基因小鼠中没有保存，那就大大限制了整个技术平台的应用前景。和噬菌体展示技术相比，HuMAb的最大潜在优势就是，抗体优化是通过DNA高频突变在小鼠体内自然完成。可以说，没有DNA高频突变，就没有HuMAb技术平台。

还是在1993年的夏天，朗博和同事们第一次拿到了在抗原刺激后转基因小鼠的人源重链可变区DNA的测序结果。体细胞突变确实还在发生！团队成员欢呼雀跃。他们“嘭”地打开了一瓶香槟酒，共同庆祝这一历史时刻。事后朗博在空酒瓶子上写下了日期，并拿回家收藏起来。

GenPharm早期商业模型和资金来源

GenPharm从技术变成产品有很长的路要走。在有产品销售之前，GenPharm的资金主要来自四方面：1）为其他制药和生物公司提供合同服务；2）申请政府基金；3）接受风投公司或战略合作伙伴的股权投资；4）销售转基因小鼠模型。

从公司成立到1994年2月，GenPharm陆陆续续进行了多轮融资，总融资额超过5千万美元。投资者包括著名的风投公司——Avalon, Fairfield, KPCB, Abingworth, Atlas, NEA等，也包括一些制药企业——Genencor、礼来和Eisai 等。另外在此期间，GenPharm也获得了多笔政府研究基金，总额接近1.1千万美元。

成为上市公司是让早期投资者获取回报的途径之一，也是任何高新企业能够源源不断募资的主要策略。但在美国，股票市场对生物技术公司的热情是一阵阵儿的: 在一段时间里会对整个板块充满激情，而下段时间里却信心全无。泡沫的膨胀和戳破交替上演，股价起起伏伏，而生物公司的IPO的窗口也就时开时关。有时管理团队最重要的决定就是何时IPO，而一个公司的命运往往取决于它是否抓住了IPO的窗口。

1992年2月，GenPharm开始筹备IPO上市。但还没等他们准备好，风向突然变了。两家生物技术公司——Centocor和XOMA的单抗药都在三期临床试验中失败，生物股集体大跌，尤其是单抗公司。IPO的窗口关闭。他们只好将IPO计划推迟。

两年后，1994年1月，GenPharm又卷土重来，再次准备IPO。他们正踌躇满志时，却冷不防从背后捅来一记夺命枪。2月1日，距离GenPharm不到21英里的竞争对手Cell Genesys在加州法庭投了一纸诉状，控告GenPharm窃取他们的商业机密。这桩案子使GenPharm的IPO计划再次搁浅，也差点毁掉整个公司。

Cell Genesys

Cell Genesys和GenPharm几乎同时在旧金山地区成立，并于1990年7月获得了7百万美元A轮融资。投资者包括Mayfield, Robertson Stephens, Interwest和斯坦福大学。

Cell Genesys的科学领头人之一是艾亚·亚克波维茨(Aya Jakobovits)。她也是公司最早的三名科研人员之一。她在以色列的魏茨曼科研所获得博士学位。在加州大学旧金山分校做博士后期间，她主攻小鼠胚胎干细胞方面的项目。亚克波维茨本来计划在博士后的训练结束之后就返回以色列，但她临时决定在美国找一个分子生物学实验室先工作几个月。这个决定改变了她的人生轨迹。几个月变成了几年。在她1989年加入Cell Genesys之前，她已在基因泰克工作了3年。

Cell Genesys起家的技术是通过DNA同源重组来改变哺乳类细胞基因，在此基础上又衍生了三个开发方向：生产蛋白药、制备全人源的单抗、建立“通用供体细胞”用于基因治疗和细胞治疗。亚克波维茨和她率领的20多人的科研团队专攻第二个方向。这个团队包括分子生物学家、胚胎和小鼠专家、免疫学家和细胞学家。在公司的联合创始人、阿尔伯特爱因斯坦医学院分子遗传系的主任Raju Kucherlapati的帮助下，他们花了几年的时间创建了XenoMouse技术平台（Xeno是外来的，Mouse是小鼠，两个词合起来代表着转基因小鼠）。

1991年6月，Cell Genesys进入了公司早期最重要的战略合作——接受日本烟草公司的股权投资，建立人源抗体转基因小鼠，并成立合资企业Xenotech, 专门销售由转基因小鼠提供的单抗。在随后的两年里，日本烟草公司提供了资金2千4百万美金。1994年1月6日，双方又进一步扩展合作。日本烟草再次注资2千万，Xenotech在1997年前开发的单抗药的北美权力将归Cell Genesys所有，而东亚地区的权力归日本烟草。

1992年10月，Cell Genesys通过私募融得9百万美元。1993年1月，Cell Genesys抓住了股市的窗口，成功IPO，融资将近4.1千万美元。同年11月，公司又通过后续股票发行募集了3.54千万美元。同近邻的GenPharm相比，Cell Genesys财力优势比较明显。在拥有了大金主的联盟和股市募资的渠道后，Cell Genesys在1993年底已储备了将近8.6千万的现金。在继续完善XenoMouse技术的同时，它还对竞争对手GenPharm发起了致命的一击。

1994年

1994年对两个公司来说都是非常重要的一年。2月份开始的那一场官司将两家公司拽入了长达3年的纠纷，最后几乎让GenPharm解体。Cell Genesys的主要指控是GenPharm通过一个科学顾问窃取了敲除小鼠基因的技术机密。这名顾问Frederick Alt当时在哥伦比亚大学任职，是一位著名的免疫学家、霍华德.休斯医学研究所的研究员。他在1990年曾同时为两家公司提供咨询服务。Cell Genesys指控他四年前尽管签了保密协议，还是把Cell Genesys的科研进展和专利申请情况通报给GenPharm。另外，Cell Genesys 也试图证明GenPharm的关于敲除小鼠抗体基因的专利无效。GenPharm和Alt立刻否认所有指控。

Cell Genesys的指控基本是建立在推测和怀疑上，没有什么具体的证据。朗博曾经评论道，“他们在技术上明显落后，但在资金方面明显领先”。Cell Genesys似乎想要通过法律手段来扳回技术上的劣势。这起法律纠纷如乌云一般一直笼罩在GenPharm上空，数年不散。

但1994年也是科学上的一个里程碑。在诉讼案接受受理两个月之后，GenPharm和Cell Genesys几乎于同一时间分别在《自然》和《自然-遗传学》期刊上发表了重量级的论文，宣告了HuMAb和XenoMouse技术的正式建立。

每个技术平台实际上都要先产生四株小鼠。第一株的小鼠中抗体重链通过DNA重组而被破坏，导致体内没有成熟的B细胞；第二株的自身k轻链被破坏，第三株和第四株则分别引进了人的重链和k轻链。然后再通过四株小鼠之间多轮杂交而最终产生的小鼠只具有表达人源抗体的B细胞。两个公司的不同在于第三株和第四株构建上的技术细节差异。在HuMAb中，人抗体基因DNA是注射到小鼠受精卵的前核里。引进的基因包括重链的3个V区，16个D区，6个J区，以及m和g1不变区（即可表达IgM又可表达IgG1），轻链的4个V区，5个J区和一个k不变区。在XenoMouse中，携带在酵母人工染色体上的人源抗体基因是通过酵母原生质球和小鼠的胚胎干细胞融合而转到小鼠上。引进的基因包括重链的5个V区，25个D区，6个J区，以及m和d不变区（即可表达IgM又可表达IgD），轻链的2个V区，5个J区和一个k 不变区。

双方的内力都已达到第8层，虽然离最高境界第11层还相差甚远，但当时世上已无人能出其右。两个公司昂昂然比肩于硅谷，鸟瞰天下。但谁也没想到，二者之间难以避免的战争不是在内力、武功上一决高低，而是在法庭上惨烈厮杀，在资金市场上重重围堵。

1994-1996：GenPharm的至暗时期

1994年3月，GenPharm反戈一击，对Cell Genesys启动了交叉诉讼。在1996年2月，GenPharm又追加控诉Cell Genesys违反了反竞争法。Cell Genesys矢口否认了他们打官司是为了扳回在技术竞争上的劣势，并成功地把法庭判决日期拖延到了1997年。

官司走向的不明朗和技术专利归属权的不确定性不但阻止了GenPharm 上市，也严重限制了它吸引新的融资和合作。1994-1997年成为GenPharm的谷底期。没有新的资金进来，GenPharm的血几乎流干。

为了让在荷兰的子公司不受法律纠纷的影响，1995年4月GenPharm董事会决定把GenePharming分离出去，成为一个独立的公司，更名为Pharming B.V.。这样股东在欧洲公司的利益可以得到保护。

为了保留现金，减少开支，GenPharm把其他所有业务都卖掉，只保留了HuMAb技术。公司大规模裁员。1994年的110名员工到了1995年底仅剩7人。1994年那篇《自然》论文的18名作者中，有16名相继在95年和96年离开了公司。朗博是留下的最后两位科学家之一。

公司把现有的实验室和办公场所转租给另一家生物技术公司，自己再搬到Genencor公司，借用一小块儿空间暂时寄居。Genencor是GenPharm的股东之一。朗博可以在Genencor实验室里做实验。作为交换条件，他需要给Genencor公司提供一些咨询服务。GenPharm基本只剩下一个壳，进入了半冬眠状态。

在那段黑暗的日子里，朗博也几度彷徨。他在建立世界上最前沿的技术，却没有资源和团队的支持。在实验室里劳累了一天后，他开车行驶在夜色笼罩下的101号高速公路上，看到公路另一侧一排排的发出白色灯光的车群奔流不息，而自己这侧的车流也在蜿蜒前行，无数个红色的尾灯灯光连成一片，延续到视野尽头。他问自己，这一切都值得吗？公司还有希望吗？他能看到技术平台成功的那天吗？

这三年里GenPharm在科研上还是取得了一定的进展。1996年5月发表在《自然生物技术》的一篇论文标志着GenPharm在抗体多样性上已达到第9层。在该论文中，GenPharm还用改进后的小鼠及其衍生杂交瘤细胞产生出多个针对CD4的高亲合性的抗体。CD4 是自身免疫疾病中的靶蛋白。HuMAb被初步证明可以用来推出单抗药。

在那段时间里GenPharm的另一项主要业务是打官司。在美国打官司是很昂贵的一件事。GenPharm无法支付这笔律师费，便和律师事务所达成“胜诉分成”协议。等到了1997年，GenPharm与Cell Genesys和解后，得到了3千万美元的补偿，其中律师拿走了一半。

1994-1996：Cell Genesys的裂变

在90年代中期，细胞治疗和基因治疗的概念炙手可热，吸引了各大制药公司的浓厚兴趣。Cell Genesys因此大为受益。1995年10月，Cell Genesys和德国的Hoechst公司达成协议，共同开发利用基因改造的T细胞来治疗艾滋病（同今天的CAR-T技术有些类似）。Cell Genesys得到2千万美元的股权融资，并将来最多可获益1.4亿美元。

在这种形势下，Cell Genesys决定把重点放在基因和细胞治疗上。以我们今天的眼光看，这两个方向没有错，但技术在当时还远不成熟。在错误的历史节点做出了错误的决定，导致Cell Genesys在13年后草草收尾。

1996年6月27日，Cell Genesys把与抗体和XenoMouse有关的科研和业务都分离出来，成立一个子公司Abgenix。母公司提供了1千万美元的启动资金，并把和日本烟草公司的合作也转到子公司上。Abgenix分到了40名员工，亚克波维茨成为其科研掌门人。其管线组合包括三个抗体候选药，一个是抗癌药，两个是抗炎症药。

Abgenix于1997年2月在《自然遗传》上发表的论文标志着XenoMouse技术平台的成熟。在这篇论文中，将近200万碱基对(2Mb)的人源抗体基因通过两个酵母人工染色体被转入到小鼠的胚胎干细胞里。最后的小鼠株(XenoMouse II)的B细胞高效地表达人源抗体。其抗体基因包括了重链的66个V区和轻（k）链的32个V区，抗体的多样性已达到前所未有的第10层。Abgenix团队也在XenoMouse II中对三个靶抗原（IL8, EGFR, 和TNFa）都能产生多种高亲和性、高特异性的人源抗体。文章的另一个重要发现是引进的DN**断的大小不仅仅影响抗体库的规模，也影响B细胞发育和数量。引进的片断越大，成熟和未成熟的B细胞的数量也越接近自然状态。在技术上Abgenix此时已超过GenPharm，独步江湖。但这个技术统治地位并没有保留多久。4个月以后，在同一期刊上发表的另一篇论文颠覆了整个转基因小鼠单抗技术的格局。

和解

从1996年10月到1997年1月，GenPharm陆续在美国获得了三项和转抗体基因小鼠有关的专利。GenPharm确定了在知识产权的优势，开始反攻，起诉Abgenix及其母公司侵权。

1997年1月，Cell Genesys撤回了对GenPharm的诉讼，并开始谈判。形势出现了大反转。3月，两个公司签订了专利交叉许可协议。双方在知识产权上不再有任何法律纠纷，都承认对方在转抗体基因小鼠技术上专利的合理性。Cell Genesys和日本烟草公司分阶段支付3千万美金给GenPharm。在经历了3年的麋战后，双方终于偃旗息鼓，可以各自专注于继续开发技术。挣脱了身上绷紧的绳索，驱散了头上的乌云, GenPharm和Abgenix开始迎来了资本的注入，进入了高速增长阶段。单抗药的研发进入了黄金时代。

几乎在和解的同时，GenPharm和Centocor签署了合作协议，将共同开发几种人源单抗药。GenPharm最多可获益5千7百万美金。

Medarex收购GenPharm

1997年10月，总部位于新泽西州的一家已经在纳斯达克上市的生物技术公司Medarex以6220万美金的价格收购了GenPharm。由于GenPharm刚从法律纠纷里解脱出来，这个收购价格可以说大大低估了公司的价值。正如12年后BMS收购Medarex一样，收购方都捡了一个大便宜。当然收购成功的一个重要前提是关键人才的保留。在两次收购中，朗博都没有离开。

总部设在普林斯顿的Medarex名字中的Medar代表达特茅斯医学院，ex代表Essex化学公司。但公司名字的由来和创建起源已经并不重要。吞并了GenPharm之后，Medarex脱胎换骨成为HuMAb技术的传承人。它甚至舍弃了公司的起始技术——把癌细胞和巨噬细胞拉到一起的双特异性单克隆抗体技术。和基因/细胞治疗技术一样，双特异性单抗技术在今天成为热门，但在90年代还不成熟。和Cell Genesys不同的是，Medarex在面临策略性的决定时押对了宝，把所有资源都放到HuMAb技术上，并在随后的几年里将其发扬光大，又通过科研合作的方式使技术升级换代。Medarex从此和Abgenix在技术和商业上展开了良性竞争，以致于两个公司平台衍生的产品占据了今天全人源抗体药的大半壁江山。

来自麒麟啤酒公司的超级小鼠

GenPharm/Medarex和Abgenix把内功练至极致，也只能达到第9层、第10层。要想抗体多样性达到最高的第11层，要想实现在小鼠体内完整再现全套人源抗体库的终极目标，用现有常规手段很难实现。现有技术能转进小鼠体内的基因的规模最多是2Mb。但在1997年，Abgenix的《自然遗传》论文发表四个月后，这个极限却被轻松超越，第11层终于被攻破。意外的是，这次超越没有发生在美国，而是在日本。而且是在一家啤酒公司的实验室里。

完成这一创举的是日本的科学家石田功（Isao Ishida）。他1989年曾在麻省理工学院Susumu Tonegawa实验室做博士后。Tonegawa因为发现抗体多样性的遗传基础而在1987年独拿诺贝尔生理或医学奖。石田功在加入日本麒麟啤酒公司（Kirin Brewery) 后，在公司支持下，于1992年启动了一个与公司业务完全无关的科研项目：用基因工程改造小鼠，表达人源抗体蛋白。但他也不是全职做这个项目——他还同时从事转基因农作物的科研工作。在5年后，当他和团队在《自然遗传》上发表了震惊世界的成果时，他也是《自然生物技术》的一篇关于转基因土豆的论文的5个作者之一。

在项目刚启动的时候，石田功基本上是单枪匹马。他一直密切关注GenPharm/Medarex和Cell Genesys/Abgenix的进展，也熟读了两个公司在94年发表的论文。他意识到，虽然美国的两个团队的技术处于领先地位，但他们的技术会遇到天花板。不管用什么样的方式转基因，很难把人抗体重链或轻链的基因和其调控序列滴水不漏地全盘塞到小鼠细胞里。除非把整个染色体或大的染色体片断转进去。这恰恰是石田功做的。

人的抗体重链、轻链l、轻链k分别在染色体14号、22号和2号上。当时学术界普遍认为通过转染色体的方式建立转基因动物是行不通的。多一个或少一个染色体的干细胞将失去其多能性。另外一个普遍的观点是染色体数的异常会导致细胞分裂时传代不稳定。传几代后没有配对的染色体往往会丢失。但石田功还是决定尝试一下。

石田功的实验设计的第一个巧妙之处是他挑选人的皮肤（成纤维）细胞作为染色体的来源。皮肤细胞不表达抗体，所以它的抗体基因在转录上是沉默的，因而小鼠细胞没有排斥额外的染色体。

他的第二个巧妙之处是他把一个抗药性基因插到了人源染色体的抗体基因附近。这样便于选择性地扩增带有人染色体片断的融合细胞，而且那段染色体往往带有人的抗体基因。

石田功的第三个巧妙之处在于采用了微细胞介导染色体转移技术（MMCT），一个在20年前被发明的用于体细胞的技术。石田功通过人皮肤细胞和小鼠细胞的多轮融合，产生了几百个微细胞。每个微细胞只含一个染色体片断或微染色体。含有特定染色体片断的微细胞再和小鼠胚胎干细胞融合，然后再把融合好的细胞注射到小鼠的8细胞胚胎中。产生的小鼠是嵌合型的，有的细胞带有额外的微染色体，有的不带。但人的抗体库在小鼠的B细胞群里得到完整表达。嵌合小鼠之间产生的后代会出现纯种的小鼠，每个细胞都携带41条染色体（正常小鼠的体细胞有40条或20对染色体）。

1997年6月，石田功把这一成果发表在《自然遗传》上，立刻引起轰动，被《纽约时报》和《华盛顿邮报》等多家媒体报道。用染色体片断做载体，石田功团队把转基因的极限扩大了至少10倍。抗体多样性的顶峰第11层触手可及。这种用新方法改造的小鼠被命名为TC小鼠，或转染色体小鼠。

在文章发表后，Medarex和Abgenix都和麒麟公司联系，希望建立合作关系。在2000年1月，麒麟公司和Medarex成为战略合作伙伴。麒麟看重Medarex在知识产权上的主导地位。而Medarex即可获得TC小鼠技术，又可获得资金（1千2百万美元）。双方把各自的技术结合起来，通过TC小鼠和HuMAb小鼠杂交，产生了KM小鼠（K代表麒麟，M代表Medarex）。KM小鼠的小鼠抗体基因被敲除，但携带人的14号和2号染色体片断。在走过将近10年的历程后，达到第11层的终极小鼠终于问世。

Medarex: 1997-2005

从1997年起，Medarex进入了稳定上升阶段：在技术上不断强化、完善，在应用上不断寻找新的靶点，在财务上通过发行股权、寻求合作等多种方式源源不断地引进资金。

春去春来，花开花落，实验室里的小鼠传了一代又一代。

到了2005年，除了KM小鼠技术外，Medarex的技术组合还包括噬菌体展示技术、抗体药物耦合（ADC）技术和Potelligent技术。ADC技术是通过2002年从湾区的另一家生物技术公司Corixa购买的UPT技术平台而获得。而Potelligent技术是从BioWa公司通过授权获得的。抗体药最常见的作用机理是和靶蛋白结合后，阻断靶蛋白和其它蛋白结合，中止后续的信号传导。有时在癌症治疗中要想得到更显著的效果，仅仅靠阻断信号传导是不够的，还需要更强大的机理——比如将癌细胞杀死。ADCC（抗体依赖性细胞毒性）就是这样一种机理。Potelligent技术则是通过加工抗体恒定区附着的多糖的结构来加强ADCC作用。所有这些技术被统一放在一个大的技术平台里，称之为UltiMAb技术, 或终极单抗技术。

内功已达到最高境界后，Medarex需要的是学尽天下武功：寻找靶点，开辟新的疾病治疗项目。对任何一个适合抗体药的靶点（细胞表面或细胞外的抗原），Medarex基本可以保证快速地找到最有可能成药的抗体。而这些靶点大多集中在癌症、炎症和感染等疾病中。

截至2005年底，Medarex有31个抗体药已经进入或者准备进入临床试验阶段。这些单抗药大部分是通过HuMAb技术产生的。由于KM小鼠技术建立较晚，只有几个临床前的候选药物是由该技术推出的。Medarex管线里的候选药物有的是独立开发的，有的是共同开发的，还有的是替别的公司针对指定靶点研发的。

当时，世界上一共有37个来自小鼠的全人源抗体候选药处于临床阶段——由Medarex技术产生的有26个，其余的11个来自Abgenix技术。

MDX-010：第一个检查点抑制剂

Medarex管线中的领头药物是MDX-010（ipilimumab或现在市场上的Yervoy）。这个全人源抗体的靶标是T细胞表面的受体CTLA-4。CTLA-4抑制免疫系统对肿瘤细胞或感染原的免疫作用，可以看作是免疫反应的刹车。一旦CTLA-4被MDX-010锁住，免疫系统的刹车被松开，T细胞被解禁，就可以攻击肿瘤细胞。

MDX-010是第一个进入临床试验的检查点抑制剂。这个项目起源于一起1996年开始的科研合作。合作的双方是NeXstar Pharmaceuticals公司的Alan Korman 与CTLA-4抗体之父、加州大学（伯克利）的Jim Allison（或James Allison, 2018年诺贝尔生理或医学奖获得者）。1998年，Medarex团队加入到这个合作中，共同开发靶向CTLA-4的抗体药。2000年，Korman正式加盟Medarex。他和朗博带领Medarex团队，建立、扩展了以免疫检查点为靶点的一系列项目。就像张三丰凭借深厚的内功创立了太极拳、太极剑一样，Medarex在UltimAb技术平台的基础上又开辟了一个新天地。而大多数制药公司当时对这个方向还懵然无知。

BMS是最早意识到免疫检查点领域之潜力的几个大公司之一。2005年，它已经开始和Medarex共同开发MDX-010项目。两个公司就这个项目同时开展了1个三期，6个二期，和3个一期的临床试验，评定其在黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌等实体瘤中的疗效。癌症的免疫疗法并不是一个新的概念，当时已有十几家公司在探索这个途径，其中大部分在开发治疗性的癌症疫苗。而MDX-010是最有希望率先进入市场的免疫疗法。在一个正在进行的二期试验中，在接受3mg/kg剂量的29个黑色素瘤病人中，有两个病人的肿瘤完全消失，甚至在30个月之后还没有复发。

但MDX-010的毒性和副作用也非常大。被激活的免疫系统除了攻击癌细胞外，也攻击病人的肠道、皮肤。最常见的副作用是腹泻、皮疹、垂体功能减退、结肠炎、肺炎和肝功能异常等。晚期癌症病人在没有更好的选择时，也只能忍受MDX-010带来的副作用，或寻求控制其毒性的方法。

朗博也了解MDX-010的弊端，但他认为这些弊端可以被克服。更重要的是，他的注意力和希望已经转移到了下一代检查点抑制剂，一个隐藏在管线深处的、还没有进入临床阶段的候选药物。在2005年，如果你和他谈起MDX-1106，他会两眼放光，滔滔不绝。

MDX-1106：革命的萌芽

1992年，日本京都大学的教授本庶佑（Tasuku Honjo，2018年诺贝尔生理或医学奖获得者）发现T细胞表面如果过度表达一种蛋白的话，会引起细胞凋亡。他把这个蛋白命名为PD-1。他们团队在后续的实验里又发现，如果在小鼠中敲除PD-1基因，小鼠的免疫系统就会攻击自身的组织和器官。也就是说，PD-1 是免疫系统的另一个刹车。

本庶佑从92年到97年期间陆续申请了几个专利，涵盖PD-1基因和蛋白，及PD-1抗体，并将这些知识产权授权给小野制药（Ono Pharmaceutical Co.）。本庶佑寻找工业合作伙伴的过程并不顺利——他在接触小野制药之前拜访了12家公司，探讨合作开发PD-1，但都遭到拒绝。虽然他的专利中提到了肿瘤，但本庶佑早期关于PD-1的科研主要集中在自身免疫和感染领域。

梅奥医学中心的陈列平团队在1999年确认了PD-1蛋白的一个受体——B7-H1，又称PD-L1 。他们又于2002年在《自然医学》上发表了具有里程碑地位的论文，报道PD-L1只在肿瘤细胞表面表达，是肿瘤细胞逃逸免疫系统的主要机制之一。这一发现建立了用靶向PD-1的药物治疗癌症的可能性。由于PD-1/PD-L1信号通路和CTLA-4不同，具有肿瘤选择性，用抗体阻断PD-1和其配体之间的结合在理论上不会有MDX-010那么大的副作用。

也是在2002年，Medarex启动了靶向PD-1通路的项目。2005年Medarex与小野制药宣布合作，共同开发PD-1抗体项目。Medarex用UltiMAb小鼠技术筛选出一个对人源PD-1蛋白有高亲和度的人源单抗。由于靶点PD-1是T细胞表面上的蛋白，这个单抗药的的抗体亚型被置换为IgG4, 以避免对T细胞的毒性。一般来说，IgG1和IgG3亚型更能有效地引起补体和细胞介导的裂解细胞效应，而IgG2和IgG4则只起到“靶点中和”或信号阻断的作用。

这个候选药物被编号为MDX-1106。10年后，MDX-1106，也就是Opdivo或O药, 将癌症免疫治疗变成生物医药领域的最耀眼的前沿。

Medarex在交易中的智慧

凭借着UltiMAb技术平台，截至2005年，Medarex已经和其他制药、生物技术公司签订了50多个合作协议。这些合作伙伴几乎涵盖了整个生物医药产业：BMS、辉瑞、诺华、雅培、安进、Centocor (强生）、礼来、MedImmune (2007年被阿斯利康收购)……战略合作是生物医药产业得以蓬勃发展最重要的机制之一：小公司靠它获取资金，大公司靠它填补技术或产品的空白，大小公司都能获得新的知识和洞见。

Medarex和Abgenix都开展了广泛的合作，甚至发生重叠——它们俩同时和同一家大公司就不同项目开展合作并不罕见。自从双方签署了交叉许可协议后，转基因小鼠抗体技术的知识产权不再有雷区。与此相对比，噬菌体展示技术的专利权则比较混乱。几个公司各自拥有部分知识产权。客户如果想用该技术开发药物，都不确定去找哪家公司谈。

Medarex对外合作主要有3种形式：

1. 对外许可 (out-licensing)

合作方或甲方找到靶标，Medarex出售UltiMAb的使用权给甲方，甲方只能针对该药靶产生候选药物。甲方可以在自己的实验室开发单抗药，也可以委托Medarex开发。甲方付给Medarex的费用主要有三部分：首付和技术许可费、里程碑付款和销售提成。一般来说，每个单抗药从研发到上市，前两部分费用加起来在7百万至1千万美元范围内，而销售提成是每年净销售额的4-6%。如果是多靶点、多药物、多年的合作，甲方也会对Medarex进行股权投资。Medarex也可以把自主开发的候选药物的开发权和销售权益转让给其他公司。

2. 共同开发 (joint-development)

甲方出靶点，Medarex出抗体。双方共同承担研发、临床研究、生产、申报、销售的所有费用，也共同享受产品销售带来的利益。

3. 引进授权 (in-licensing)

Medarex作为甲方，从别的公司引进新的技术或购买新靶点的药物开发权。

也有些合作是这三种形式的综合。第一类合作给Medarex带来了源源不断的资金，也正式奠定了UltiMAb在江湖上的地位。其中最主要的有两个大规模的合作。第一个是和辉瑞的合作。从2004年起，Medarex陆续和辉瑞签订了一系列的协议。在未来10年里，Medarex将为辉瑞提供最多50个单抗候选药。Medarex因此获得了8千万美元现金首付，3千万股权投资，并可获得最多4亿美元的里程碑付款和超过10%的销售提成。

第二个合作决定了Medarex未来的命运。从2005年起，百时美施贵宝（BMS）和Medarex共同开发其管线中的领头药物MDX-010（Yervoy)。BMS承担65%的开发费用，Medarex负责其余的35%。BMS给Medarex的首付为5千万现金，其中一半是股权投资。Medarex在未来还有可能获得最多2.75亿美元的里程碑付款，再加上销售额分配或提成。

为了更好地进入欧洲的合作和资本市场，Medarex于1999年在哥本哈根设立了一个子公司——Genmab。后来Genmab逐渐成为一个独立的公司，Medarex占有的股权从起始的44%减少到2007年的11%。但Genmab借以立足的还是Medarex转基因小鼠技术。

这些合作也让Medarex在股票市场上能够轻易地募资。2000年3月，就在美国股市崩溃的前夕，Medarex通过在纳斯达克市场上后续发行股票一举融资3.88亿美元。在随后的几年里，公司或者通过发行可换股债券，或者通过对外战略合作，或者通过销售自己公司或Genmab的股票，保证了公司银行账户里持有的现金不低于3.4亿美金。

Abgenix: 1997-2005

1999年1月，亚克波维茨突然从Abgenix辞职，加盟位于南加州的Agensys。她也把XenoMouse技术平台带到了新东家（Agensys从Abgenix得到了该技术的授权）。在之后将近20年的医药生涯中，她做过VC，担任过几家初创生物公司的CEO，包括大名鼎鼎的Kite Pharma。

同年12月，日本烟草调整战略，把XenoMouse技术相关权力返回给Abgenix。重新整合、加强了知识产权的Abgenix也开始广泛地和其他生物技术和制药公司合作。Abgenix的合作伙伴包括辉瑞、安进、Chiron（2006年被诺华收购），CuraGen（2009年被Celldex收购）, HGS（2012年被GSK吞并）以及Medimmune（2007年成为阿斯利康德子公司）。其中最主要的是两个大规模合作。第一个是在2003年与阿斯利康签订的战略合作协议：针对癌症中的至多36个靶点，Abgenix开发抗体药，完成早期临床前实验，阿斯利康再从中选出合适的候选药物，继续开发。Abgenix因此获得了1亿美元的股权投资，并有机会在每个蛋白药上获取最多5.1千万美元的里程碑付款。销售提成另算。

第二个重要合作则决定了Abgenix 的命运。2000年Abgenix和西雅图的Immunex协议共同开发ABX-EGF或panitumumab（今天市场上的Vectibix）, 一个以EGFR为靶点的单抗抗癌药。但在2002年7月，安进因为Enbrel蛋白药的缘故而收购了Immunex, 也同时接手了这份协议。2003年10月，双方对协议做了一些修订：双方平摊所有费用、责任和利益，但安进对ABX-EGF的开发和商业执行拥有最后决定权。这个协议对Abgenix非常不利。如果panitumumab不能很快上市创收，亦或安进决定再多做几个三期临床试验，财力远远比不上安进的Abgenix可能会耗尽所有资金，而被彻底拖垮。值得庆幸的是，这种情况并没有发生。

到2005年时，panitumumab已经处于三期临床试验收尾阶段。已有的二期临床数据显示10%的结肠癌患者经过单药治疗后出现肿瘤萎缩。安进计划申请的第一个适应症是结肠癌的第3线治疗。

除了panitumumab, Abgenix管线里的自主研发和合作研发的单抗候选药还有9个在临床阶段。其中比较重要的是安进的另一款防止骨质流失的蛋白药AMG162，也正在临床三期试验阶段。它就是后来的Prolia和Xgeva。这个合作的具体条款没有被披露，但无疑是安进后来决定收购Abgenix的另一个主要原因。

Abgenix在股市上募资也很成功，仅在2000年通过三次发行新股票募得将近7亿美金。在2000年以后，因为美股开始下滑，Abgenix的主要募资方式调整为发行可换股债券和对外战略合作。

Abgenix通过一系列的公司收购引进了一些相关的技术：加速抗体筛选的SLAM技术、针对细胞内靶蛋白产生抗体的技术、具有酶和抗体双重属性的催化抗体技术。然而这些技术后来并不成功，没能给Abgenix提供战略性的帮助。

2005：安进的收购

2005年12月，安进以高出市值54%的22亿美元的总价格收购了Abgenix。安进看中的是Panitumumab项目和XenoMouse技术，以及避免将来在Denosumab (AMG162)项目上支付高额的里程碑费和销售提成。安进对Abgenix管线中的其它项目并不感兴趣。2006年3月，在完成了对Abgenix的并购后，安进就立刻裁掉了其83名（约25%的）员工。

2006年9月，panitumumab终于得到美国FDA批准，开始在市场上以Vectibix的商品名销售。它的第一个被批准的适应症是结肠癌。这是一个重要的里程碑——它标志着来自小鼠的全人源抗体第一次作为药品被批准上市。从1994年HuMAb和XenoMouse技术建立开始，历经12年的曲折历程，转基因小鼠衍生的全人源抗体药正式登台亮相。这仅仅只是一个开始。两个公司开拓的技术和产品将给世界上越来越多的患者带来福音。

安进对Vectibix的前景充满了乐观，预测其最高全球销售额每年可达20亿美元。但这个愿景从来都没有达成。Vectibix在2017年的全球销售额只增长到6.42亿美元。造成理想和现实的巨大差距有多种原因：安进调整战略，不再为Vectibix申请更多的适应症；靶向EGFR的竞争空间比较拥挤，竞争产品包括单抗药Erbitux和小分子药Tarceva, 要从中杀出一条血路不容易；另外，panitumumab抗体本身或许也存在问题——Panitumumab抗体是IgG2 亚型，只能起到阻断信号传导的作用，但杀死癌细胞的功能较弱（正如前文提到的，IgG1和IgG3亚型对肿瘤细胞的杀伤力更强，市场上大部分单抗药都是IgG1亚型）。

然而安进收购Abgenix绝对不是一个亏钱的买卖。2017年，安进销售额最多的前12名产品中有4个是XenoMouse技术产生的抗体药：Prolia, Xgeva, Vectibix和Repatha（靶向PCSK9的降脂药）。这四个药2017年的销售额加起来达到45亿美元，占安进所有产品销售额的21%。更重要的是，这四个产品（实际是三个单抗药，Prolia和Xgeva是同一种单抗）都是在2006年以后批准上市的，至少有三个产品的销售额还没有达到峰值。它们代表着安进的近期未来。

Abgenix以前的母公司Cell Genesys从1998年开始陆陆续续地出售Abgenix的股票，以支持自己的运营。Abgenix成为Cell Genesys的自动取款机。在2000年股市泡沫破裂之前，Abgenix股价飞涨，也给Cell Genesys带来了从股市提款的好时机。Cell Genesys拥有Abgenix的股权从最开始的56%逐步减持到12%，获益现金2.5亿美元。在随后的几年里，Cell Geneys 又数次出售Abgenix的股票。它的最后一笔获益是在安进收购Abgenix后得到现金6.3 千万美元。从经济角度上看，分拆Abgenix让Cell Genesys赚得盆满钵满。但遗憾的是，从Abgenix身上赚得的近4亿美元还是拯救不了Cell Genesys。

Cell Genesys后期的主要方向是开发以细胞为基础的癌症疫苗。治疗性癌症疫苗将来有一天经过不断改进后一定会成功，但在21世纪第一个10年里，这个领域里的生物技术公司纷纷倒毙，留下了遍地残骸。Cell Genesys就是其中之一。2008年10月，Cell Genesys宣布前列腺癌GVAX疫苗的三期临床试验失败。公司大幅裁员，股票价格跌到每股17美分。2009年6月，Cell Genesys被BioSante公司以3800万美元的价格收购。

Medarex和Abgenix最后的比较

2005年是Abgenix独立存在的最后一年。我们有必要在这个时间节点对两个公司在技术上做一下比较。虽然Abgenix的Vectibix早一步上市，但或是由于亚克波维茨的过早离开，或是其它未知原因，2005年的Abgenix与Medarex相比在技术上已处于劣势，具体表现在三个方面：

1）引进技术的成功率

除了各自建立的转基因小鼠技术平台外，两个公司在1997年以后或者通过收购小公司，或者通过引进授权，都开始引进外来技术。 Medarex引进了TC小鼠技术、噬菌体展示、UPT技术（属于抗体药物耦合或ADC技术）和Potelligent技术（属于抗体依赖性细胞毒性或ADCC技术）；Abgenix引进了SLAM技术、细胞内抗体技术和催化抗体技术。但Abgenix引进的外来技术基本都没有成功。到2005年6月，在Abgenix的财务账目上，这三项技术的价值已几乎归零，之前对三家小公司的收购（ImmGenics, IntraImmune和Hesed Biomed）至此都以失败告终。4千多万美元的投资化为乌有。而Medarex除了噬菌体展示技术没有发挥作用外，其它几项外来技术都派上了用场：TC 小鼠技术与HuMAb技术整合，成为KM小鼠技术。到2006年9月时通过Medarex技术推至临床阶段的34个单抗候选药中，有4个来自KM技术。ADC和ADCC技术后来也帮助构建了两个进入到临床阶段的候选药（MDX-1203和MDX-1401）。

2）Medarex在候选药物数量上的优势

2006年，全世界通过转基因小鼠技术推出的单抗药一共有37个在临床试验阶段：其中来自Abgenix技术的有11个，而来自Medarex技术的有26个。两家按30%：70%的比例瓜分天下。Abgenix抗体药不如Medarex的多的原因主要有两个：一是与Medarex合作的公司多，二是Abgenix在立项或选靶方面稍有逊色，以致较多项目半路夭折。

3）Medarex的卓越运作

一般来说，噬菌体展示技术与转基因小鼠技术相比在具体操作上有一个巨大的优势，就是它的抗体筛选可以自动化。为了弥补这一缺陷，Medarex从2002年开始将从小鼠体内收集B细胞、抗体筛选、杂交瘤细胞产生的过程全部自动化。

到2005年，这一自动化过程已经成功建立并高效运转。大量重复性、耗时、费力的工作由机器人完成，科研人员可专注于更有价值的活动。成本降低，通量提高，Medarex可以承担越来越多的内部以及对外合作项目。另外，每个细胞克隆都有条码标记，利于追踪。自动化流程可以记录详细的时间表、项目进展和成本信息。这一系统可以同时执行多个项目，并迅速生成每一个项目的成本报告，以用作向每个合作者收费的依据。

Abgenix也一直想实施自动化流程，但到了2005年还没有成功。二者的成败也许是源于两个公司不同的自动化实施策略。Abgenix比较激进或者说急于求成，想用一台机器一蹴而就、从头到尾自动完成所有步骤，却一直没能实现这一目标。而Medarex则稳扎稳打，采取模块化的策略。他们把每一步先通过不同的机械和软件系统自动化，再最后整合。他们又允许流程有一定的灵活性。对于不同的抗体，他们会调整个别模块，甚至使用完全不同的模块。