公元前130年，陈阿娇被废黜皇后之位，打入长门宫面壁思过，从此退出历史舞台。两年后，卫子夫再次怀孕，生下了一个儿子，也就是后来的太子刘据。29岁才有了第一个儿子的汉武帝欣喜若狂，直接册封卫子夫为皇后。至此，一介卑微的歌女华丽转身，成为后宫之主。在卫子夫成为皇后，卫氏外戚也开始走上历史舞台。她的弟弟成卫青，为国征战屡获战功，被封为大将军，她的外甥霍去病也紧随其后，成为国家栋梁，封狼居胥。
那段时间，几乎是卫子夫最幸福的时光，夫慈子孝，家人安好。但随着时间流逝，美人迟暮，卫子夫也老了，汉武帝身边不断加入了新的女人，王夫人、李夫人、钩弋夫人等，让他应接不暇，早把卫子夫冷落到一旁。但卫子夫并不像阿娇，她生性不爱争风吃醋，而且她也很清楚，男人多薄情，更何况是皇帝呢，怎么可能一辈子只宠她一个人。
反正她有儿女在身边，已经知足，尤其是儿子刘据，聪明好学，仁慈孝顺。而汉武帝呢，虽然不再宠幸卫子夫了，但对她还是很尊重的。只是有一件事，那就是岁月没有饶过卫子夫，同样也没有饶过汉武帝。随着年岁的增长，晚年的汉武帝越发昏聩，疑心病很重。公元前92年十一月的一天，汉武帝在建章宫里见到一个陌生的持剑男子，他觉得这个男子很可疑，便命人捉拿。
男子弃剑逃跑，侍卫追了半天都没抓到。汉武帝命人封闭长安城门，挨家挨户进行搜捕，都没有抓到。当时迷信之风盛行，侍卫在搜城时搜到了不少的巫蛊用具，汉武帝怀疑是有人在用巫蛊之术诅咒自己，所以这个可疑男子才会来去无踪。汉武帝便下令将家中藏有巫蛊用具的人家都处死。然而，风波并没有平息，一颗老鼠屎掀起了更大的风波。
皇后卫子夫的姐姐卫君孺，有一个儿子叫公孙敬声，擅自挪用北军军费一千九百万钱，被捕入狱。卫子夫的姐夫，当时的丞相公孙贺，请愿捉拿朝廷通缉犯朱安世来替儿子赎罪。朱安世被公孙贺逮捕后，不仅不害怕反而笑着对公孙贺说：“丞相将要祸及全族了！”他在狱中上书朝廷，揭发公孙敬声与阳石公主（卫子夫所生）私通，还说他们在得知汉武帝将要前往甘泉宫时，让巫师在汉武帝专用的驰道上埋藏木偶人，诅咒皇帝。
次年正月，公孙贺也被逮捕下狱，父子两人都死于狱中，并被灭族。同时，受到牵连的还有卫子夫所生的两位公主阳石公主和诸邑公主，以及卫青的长子卫伉全被被杀。卫氏在朝廷内部的政治盟友也因此损失殆尽。此后，汉武帝开始有了“被害妄想症”，天天觉得有人要害朕，身体越来越差，就决定去长安城外的别宫甘泉宫养病。这次出行，他连皇后太子都没带，而是带了宠臣江充等人随行。
