中美施贵宝，请问中美施贵宝制药有限公司待遇环境怎么样

基本工资4000左右,貌似我们公司这个产品卖的很好~

编者按：本文来自药明康德AI（ID：gh_06af933b93d6），作者药明康德AI，36氪经授权转载

在2018年这一年内，人工智能在医疗大健康领域处于飞速发展中，同时也有越来越多的医疗企业正在应用AI技术。在今年一年时间里，医疗行业发生了哪些与AI相关的重磅合作呢？让我们一起来关注一下。

大型医药企业利用AI技术，加速药物发现

在2018年，有更多的医药公司加入了使用AI技术的行列，开展了一系列与AI新锐的合作，旨在利用机器学习和算法的力量，推动药物研发进程。

1. 辉瑞公司与Atomwise公司合作，利用人工智能研发新型药物

Atomwise公司是一家将人工智能技术应用于药物发现和设计的公司。其宣布与辉瑞公司签订了一项评估协议。辉瑞公司将对Atomwise公司的人工智能平台进行评估，从而确定多达三种靶向蛋白质分子，作为潜在候选药物。根据协议内容，辉瑞公司将为入选的靶点蛋白质分子支付技术准入费用和成功研发所需的额外费用。而Atomwise公司将利用尖端AI平台，对数百万种不同的小分子进行计算分析，从而预测那些和辉瑞选定的靶点蛋白质分子亲和力较高的分子。同时，Atomwise的医学和计算化学团队还将与辉瑞的科学家进行合作，为选定的小分子定义其所需的效能和其他化学性质。

2. 从全球微生物中寻找新药，BMS达成研发协议

生物技术公司Sirenas宣布它已与百时美施贵宝（Bristol-Myers Squibb）公司达成针对多个目标的研究合作协议。根据协议，百时美施贵宝将使用Sirenas的专有药物发现平台ATLANTIS，筛选针对具有挑战性的治疗目标的候选药物。Sirenas是一家利用计算方法发现来自全球微生物组的治疗药物的生物技术公司。公司拥有其从全球微生物菌种收集中分离出的专有化学品库，并将其数据挖掘技术ATLANTIS应用于其专有的广泛分子目录，结合内部下一代合成化学，创造了药物发现的一流方法，确定有前途的小分子候选药物。

3. 勃林格殷格翰联合Bactevo，加强新药研发能力

勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）公司正在与英国技术研究公司 Bactevo 进行新的合作，加强其药物研发工作。通过先进的机器学习技术，Bactevo 宣称其全面综合药品开发引擎平台（TIME）将能够在药物发现的速度，效率和质量方面带来质的变化，并显着增强安全属性。此次达成的合作协议目的是识别新型小分子先导化合物，让Bactevo使用TIME平台及合成化学技术在检测新先导药物在体内的效果时，进一步提高速度，效率和质量。

4. GSK与Cloud Pharmaceuticals合作，利用AI技术设计分子

人工智能驱动的药物研发新锐Cloud Pharmaceuticals（简称Cloud）宣布，他们已经与GSK达成合作：Cloud 将为GSK指定的靶点设计新型小分子制剂，并将利用其专有的AI驱动模式来设计分子。Cloud与学术界和商业界的多个合作伙伴携手，针对各种各样的药物靶点设计活性分子，并发表了多篇相关论文。Cloud专有的AI驱动模式能够提供创新型分子，这些分子都是根据每个药物靶点的独特性质量身打造而成。

5. 云端AI平台加速药物开发，德国默克与Cyclica达成合作

德国默克（Merck KGaA）宣布，该公司与Cyclica公司达成授权合作协议，将使用该公司名为Ligand Express的云端蛋白质组（proteome）筛选平台加快药物研发。Ligand Express是一种用人工智能（AI）辅助的基于分子结构的蛋白质组筛选平台，用于发现与小分子化合物结合的新靶点。这项合作将帮助德国默克高效率地揭示该公司一系列在研小分子化合物的作用机制，并且评估它们的安全性以及在其它方面的应用。

“大数据”成为发力点

大数据已经成为未来药物研发领域AI驱动变革的关键性因素。如果没有多元化、跨学科、高质量的大数据，AI技术的变革性影响就无法完全实现。在这种情况下，有越来越多的公司正在朝着以数据为中心的研究方向前进。

投资3亿美元，GSK与23andMe合作研发新药

知名医药企业葛兰素史克（GSK）与消费者基因检测先驱公司23andMe宣布达成4年独家合作，将利用人类遗传学信息研发创新疗法。GSK同时将对23andMe进行3亿美元的股权投资。本次合作将结合23andMe大规模的遗传学资源和先进的数据科学技术，以及GSK在科学和医学上的专精，强强联手，寻找关于创新药物靶点的洞见，带来创新疗法，满足广大未竟的医疗需求。据了解，两家公司的新药研发合作已经立即启动，而GSK的一款LRRK2抑制剂项目将是最早开启的计划之一。目前，这款新药正位于临床前的开发中，有治疗帕金森病的潜力。而23andMe对LRRK2变异位点的检测，有望加速这一临床项目的开发。

Datavant与维智基因合作，发挥医疗数据集最大价值

Datavant是一家美国AI新锐，专注于组织和构建医疗数据，为临床试验的设计和解释提出可操作的见解。今年1月初，它宣布与维智基因（Verge Genomics）公司达成战略联盟，后者是一家利用人工智能发现和研发新型疗法的公司。这项合作伙伴关系旨在最大化地发挥Datavant所拥有的医药数据集的价值，包括临床试验、用药、电子健康记录和患者基因组学数据等，从而加速新药的发现和研发进程。

跨界合作，打造一体化研究平台

目前，医疗行业正在逐渐形成使用平台来进行跨界合作及研究的趋势。这里的平台指的是数字化的基础设施，可以将不同类型和领域的活动、研究领域、操作模式和数据流连接起来。这种平台的概念虽然在金融和电商等行业已经成熟，但对于医疗行业来说还是一个新鲜事物。目前已经有一些企业率先开始应用这一概念开展研发工作。

诺华与英特尔强强联手！利用深度神经网络加速药物研发

英特尔正在与诺华合作，利用深度神经网络来加速高内涵筛选——这是早期药品研发的关键因素。双方的合作把训练图片分析模型的时间从11个小时缩短到了31分钟，改善了20多倍。利用深度学习训练中的数据并行性原则，并充分依靠服务器平台上的大存储支持，实现了每秒处理120个3.9兆像素图像的成果。

英特尔与诺华的生物学家和数据科学家希望通过利用深度神经网络加速技术，提高高内涵图像筛选的速度。在双方的合作中，团队并非通过独立的步骤鉴别出图像中的各个细胞，而是聚焦于完整的显微镜图像，但完整的显微镜图像远远大于深度学习数据集里的图像，例如英特尔与诺华合作评估中使用的图片就比典型的动物、物体和场景数据集ImageNet中的图像大26倍以上。

礼来中国与微软中国战略合作，AI赋能医疗创新

2018年9月19日，礼来中国与微软中国宣布达成战略合作，基于礼来在医疗健康行业领先的市场地位及行业洞察，以及在数字化创新领域的前瞻性探索，结合微软前沿的人工智能技术、云计算服务及生态系统优势，在中国共同推进双方在服务、技术、市场领域的广泛合作，打造人工智能+医疗健康的行业新生态。

借助微软在医疗健康行业的合作伙伴，双方合作已经取得了初步进展：为实现疾病的早发现、早治疗，帮助患者改善生活质量并降低治疗成本，礼来中国计划采用微软合作伙伴Airdoc开发的人工智能筛查解决方案，通过自动化分析患者的医疗影像资料，实现疾病的及早发现。这一方案以微软认知工具包深度学习框架为基础，运行在微软智能云Azure上，能够显著提升重大疾病筛查的准确度和效率。

罗氏与腾讯达成战略合作，人工智能成为布局重点

11月6日，腾讯公司与罗氏制药中国宣布达成战略合作，结合各自在互联网和医药创新领域的技术专长及资源优势，共同打造以患者价值为导向的数字化医疗健康服务模式。根据战略合作备忘录，双方将合力探索互联网与医疗健康行业的深度融合，在药品溯源、用药服务、疾病管理、医学科普等方面展开试点，通过为患者提供切实可行、优质便捷的数字化创新服务，逐步建立全方位、一体化的患者医疗健康管理平台。结合腾讯和罗氏制药的资源优势，合作将率先聚焦肿瘤疾病领域。此外，双方还将共同探索大数据和人工智能技术在医疗行业的应用，实现大数据价值转化，推动医疗健康产业数字化升级。

我们相信，创新发现的问世离不开合作。随着AI技术的蓬勃发展，有越来越多的医药公司正在投身人工智能的浪潮。

我们对2018年达成的以上这些合作表示祝贺，也期待在即将到来的2019年，AI技术能够更好地应用于医疗行业，实现更多更大的突破，从而造福广大患者。

?参加论坛的三位嘉宾，他们分别为陈列平、Patrick Hwu和Elizabeth Jaffee

撰文 | 沈丹丽

责编 | 叶水送

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“大家好，我是讲中文还是讲英文啊？”身着深蓝T恤的陈列平上台后，问了第一句话。台下的听众笑了，“怂恿”他讲中文。在后面的环节中，陈列平也非常配合地在大部分时间里讲起了中文。肿瘤免疫这样一个概念，对于不少普通人来说是陌生的，更不用说用英文来解释了。

7月初，在清华大学郑裕彤讲堂举办的以“肿瘤免疫治疗”为主题的“未来论坛”上，耶鲁大学医学院免疫学教授陈列平、安德森癌症中心肿瘤内科主任Patrick Hwu以及美国癌症研究协会会长、约翰霍普金斯大学教授 Elizabeth Jaffee，分别做了关于癌症免疫治疗前沿的主旨演讲，分享了他们的最新发现。

自2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破以来，肿瘤免疫治疗一直备受关注。2016 年，美国临床肿瘤学会（ASCO）将免疫治疗评为 2015 年癌症研究领域的最大进展。2017 年，CAR-T 疗法获批上市；以 PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物，在不同的癌症治疗中频获批准。

不过在现场几位嘉宾看来，我们不但应对肿瘤免疫治疗的未来充满期待，更应对过去的经验和教训进行冷静思考。

1肿瘤免疫治疗的水管“理论”

自1998年开始，从细胞因子（IL-2,IFNs）、癌症疫苗（Provenge）、抗CTLA-4 抗体（ipilimumab）到细胞治疗（CAR-T），美国FDA陆续批准了一系列肿瘤免疫疗法，并使之成为标准的治疗。在这二十年里，这些肿瘤免疫疗法仅适用于少数几种肿瘤，却有许多失败的经验。比如，细胞因子在证明可治疗黑色素瘤和肾癌后，很快扩展到其他类型的肿瘤，但是它在肺癌、卵巢癌等多种实体肿瘤的尝试上都以失败而告终。

“你在读文献时，不一定能读到或去读这些案例。很多公司甚至不会发表这些失败的案例。但是我查阅了许多阴性的结果，因为从这些阴性结果可以学到很多东西。”陈列平表示。

原定的题目是“肿瘤免疫治疗的未来”，陈列平觉得范围有点太大。在三四十年的发展中，肿瘤免疫治疗经历了低潮和高潮，他将分享的内容集中在了这一路走来的经验和教训。

传统的或是大部分肿瘤免疫疗法的主要思路是“免疫增强”：增强人体免疫，杀灭肿瘤。但“为什么这些疗法不能广泛地应用于治疗多种癌症？”陈列平反问到，他总结了一下，失败的原因主要可能有两个：一是毒性，当免疫系统升高到一定高度，超出了正常的生理水平，机体往往要付出代价，其代价就是“毒性”；二是有效性，比如肿瘤疫苗，在大部分患者没有治疗效果，而个别患者达到效果时，通常具有毒性（副作用）。陈列平认为，传统免疫增强的方法并非不可行，但问题在于如何控制毒性。

在众多肿瘤免疫疗法中，抗PD疗法（抗PD-1和PD-L1抗体治疗的简称）却成了例外。自2014年第一个用于黑色素瘤的药物被批准以来，美国FDA在4年里已经批准了此疗法用于十几种肿瘤，除此之外，临床试验还在继续进行中，而且已经证明对至少25种癌症（绝大多数是难治的实体瘤）有效。今年6月中旬，百时美施贵宝（BMS）的PD-1单抗药物Nivolumab成为第一款在中国提交上市申请并获批的、针对肺癌患者的PD-1/PD-L1单抗药物。

“那么问题就来了，为什么这个治疗能得到如此广泛的适应症，而且还有毒性低等优势？”陈列平说到。

“我们差不多花了十年时间才搞清楚这个疗法的基本机理，”陈列平表示，“实际上，肿瘤免疫反应常常在肿瘤组织周围被选择性地抑制，而没有全身的抑制。很多病人免疫治疗无效，不是因为无法系统性地激活免疫反应，而是在肿瘤组织周围无法激活免疫反应。他还举例到，癌症晚期病人依然能够从血液、骨髓中提取到有活性的淋巴细胞。另外，用肿瘤疫苗或细胞治疗时，在血液中可以检测到大量效应T淋巴细胞，肿瘤却还在生长。他们发现，这是因为肿瘤微环境中的免疫抑制发挥着重要的作用。

陈列平以“水管”为例做了一个比喻。正常情况下的免疫反应，好比水流正常流通。一旦水管中间出现了阻断，水流就无法通过。阻断的地方好比是肿瘤发生的位置。解决的方法之一是增强水压，强行让水流通过（免疫增强），还有一种方法是找到缺陷的部位，选择性地去除阻碍，让水流通过（免疫正常化）。抗PD疗法使用的就是后一个方法：找到肿瘤微环境中免疫反应抑制的通路，然后阻断这一通路，让免疫反应恢复正常。

陈列平还总结了抗PD疗法有三大独特的特征：一是使肿瘤免疫正常化；二是选择性靶向肿瘤微环境；三是重塑肿瘤微环境中的免疫反应。“给药之前，我们发现病人身上不止有PD-1、PD-L1的缺陷，还有其他许多抑制分子。但当我们阻断了这一个通路以后，整个微环境改变了，说明免疫系统可以自我纠正。相当于控制了一个主开关，可以改变整个环境。我们现在也在研究为什么有这些特殊的分子。”陈列平讲到。至于IDO抑制剂的临床试验无效，他猜测可能与这一方法无法重塑肿瘤微环境中的免疫反应有关。

不过，陈列平并不认为基于免疫正常化的疗法是完美的。目前，抗PD治疗对晚期肿瘤的效果基本上在25%—30%左右。对这一疗法无效的病人，往往是因为肿瘤微环境中缺少了PD-1或PD-L1。“只有25%-30%的肿瘤采用PD-1/PD-L1通路来抑制免疫反应，而其他肿瘤用了另外的分子通路或机理来逃脱免疫反应的攻击，对于这些机理我们知之甚少。”在陈列平来看，这说明了日后工作的艰巨性。他鼓励年轻的科学家朝着这个方向努力，找到更多这类使肿瘤免疫反应正常化的通路，从而治愈更多肿瘤。

2肿瘤免疫治疗如何解决有效率低问题

除了抗PD疗法，Hwu和Jaffee也分别分享了他们对肿瘤免疫疗法的最新认识。Hwu介绍了肿瘤免疫耐受的因素。在与免疫系统的长期互相作用中，肿瘤会聪明地利用多种机制来抵抗免疫细胞的杀伤，如PI3K通路及糖酵解通路都参与了相应的过程。抑制肿瘤糖酵解通路，能提高免疫细胞对肿瘤的杀伤力。

“不要吃糖。肿瘤喜欢糖。”Hwu在演讲中给了现场的听众一个善意而幽默的提醒。

随着肿瘤遗传学研究的深入，基于肿瘤基因组特征的免疫治疗也开始引起关注，Jaffee则介绍了在这一领域的进展。研究者发现，具有微卫星不稳定性/DNA错配修复缺陷（MSI/dMMR）的肿瘤病人，癌细胞内累积了大量没有得到修复的错误DNA。

2017年，美国FDA批准了PD-1抗体——帕博利珠单抗，用于有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复基因缺陷的晚期或转移性实体肿瘤患者。这是FDA批准的首款不按照肿瘤来源，而直接按生物标志物就可以使用的抗癌药物，被认为具有划时代的意义。

?对话环节的嘉宾，从左到右分别为陈列平、Patrick Hwu、Elizabeth Jaffee、宋文儒和董晨

3肿瘤免疫新药的研发：除了Science，应该还有Art

在对话环节，参与的还有清华大学医学院院长、免疫学研究所所长董晨教授，以及科越医药联合创始人、总裁和研发负责人宋文儒医生。宋文儒介绍了肿瘤免疫治疗的另一重要靶点——CTLA-4。他曾参与开发抗CTLA-4药物项目，分享了抗CTLA-4药物开发背后的小故事：当辉瑞的CTLA-4 抗体（Tremelimumab）在黑色素瘤的三期临床试验进行了预先设定（pre-specified） 早期的期中分析（interim analysis）后，发现治疗组和对照组没区别，这个项目被宣布无效。

“现在看来，实际上这是一个错误的决定。”宋文儒表示。因为免疫治疗的对象是免疫细胞，而不是直接作用于肿瘤细胞。它和传统杀死肿瘤细胞的药物在发挥疗效时有很大区别。免疫系统的激活需要时间，然后才作用于肿瘤细胞，因此免疫治疗往往需要更长时间才能看到疗效。

正是看到了辉瑞的CTLA-4 抗体这一特点，当时跨国药企百时美施贵宝（BMS）进行另外一个CTLA-4 抗体（Ipilimumab）的黑色素瘤三期临床试验，重新修改了临床试验设计方案，并与美国FDA就药物审批达成了特殊协议（SPA），比如把End Point（临床试验终点）从PFS（无进展生存期）改为OS（总生存期），并且取消了所有的预先设定的期中分析。（注：无进展生存期是指从随机化到病人出现肿瘤进展或死亡的时间，总生存期是从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。由于多了“出现肿瘤进展”这一节点，前者往往会短于后者。在患者的生存期能充分时，后者被认为是肿瘤临床试验最佳的疗效终点。）

2011年，施贵宝的Yervoy（抗CTLA-4单抗ipilimumab）获批，成为第一款获批的免疫检查点抑制剂药品。“如果BMS的这一试验失败的话，肿瘤免疫治疗可能还会在黑暗中摸索更长的时间。CTLA-4抗体研发使我们学习和摸索出一些免疫治疗的独特临床研发经验教训。”宋文儒说到。

宋文儒对抗PD疗法和抗CTLA-4疗法两种治疗思路做了个有趣的对比。Ｔ细胞相当于士兵，它可以在战场（肿瘤部位）见到敌人（肿瘤细胞）后“叛变”，也可以重新被激活来杀肿瘤细胞。淋巴器官中的抗原呈递细胞（APC）相当于军队里的司令部指挥，选择和派遣肿瘤特异性T细胞到肿瘤部位去杀肿瘤细胞。简单讲，CTLA-4主要作用在淋巴器官中的司令部，使所有T细胞激活，而PD-1和PD-L1主要作用于周围肿瘤部位，使肿瘤特异性T细胞激活来杀肿瘤细胞。

相比之下，PD-1、PD-L1的临床反应比较快，CTLA-4则比较慢。这也可以部分解释为什么这两者合用效果会更好些，但是合用的副作用也更严重，目前已临床应用于黑色素瘤、肺癌、肾癌等。

宋文儒认为，虽然大家肯定感觉CTLA-4不如PD-1靶点好，目前只适用于黑色素瘤，但是抗CTLA-4疗法为肿瘤免疫治疗带来了非常重要的一课。在肿瘤免疫新药的开发中，包含了两个重要因素，一是Science（科学），一是Art（艺术）。前者包括科学发现如CTLA-4、PD-1等重要分子，这得益于科学研究的进展，非常关键。后者则体现在临床试验的设计，比如临床疗效评价的改进等。从CTLA-4和PD-1/PD-L1抗体获批的故事中可以看到，对两者的合理把握，正是伴随着人类对疾病和科学认识的不断深入。

4肿瘤免疫证处于一个微妙的时机：The End of Beginning

早在一个多世纪前，美国骨科医生威廉?科利（William Coley）用酿脓链球菌感染癌症患者的肿瘤组织，被认为是肿瘤免疫治疗理念的雏形。后来化疗、放疗等疗法的相继出现，免疫治疗由于疗效不稳定，渐渐淡出了人们的视野。如今，肿瘤免疫治疗又火热起来，被看作是继手术、放疗、化疗、靶向治疗后抗肿瘤的又一大方法。

肿瘤免疫治疗为何能走出低潮？Jaffee认为，这是由于科学家花费了20-30年的时间在基础领域的耕耘，才让我们实现用抗体改变信号的方法，激活Ｔ细胞。Hwu也认为，肿瘤免疫治疗最早成功的是白介素2（IL-2），这是一种可以刺激Ｔ细胞的蛋白质。虽然用它来治疗肿瘤病人不是非常有效，而且带有毒性，大概只对5%的病人起作用，但这部分人治愈了，这为他们今后努力的方向提供了线索。而陈列平则表示，当他开始从事这方面研究时，肿瘤免疫治疗是个相对冷门的领域，“那时候我们可以静下心来，做好基础工作，搞清楚这个分子通路正常的生理学功能。”

时下抗PD疗法俨然成了抗癌药物的“明星”靶点。“我听说现在中国正在进行的临床试验就有20多个。假设你是在一名中国医生，有20种不同的PD-1抗体，同时面对着这么多种肿瘤，怎么决定用哪一种？”对话环节主持人、北京生命科学研究所所长王晓东抛出了一个难题。

Hwu笑称，他会用最便宜的那种，现在全球的疾病负担还很重，找到每个人都能用得上的有效药物非常重要。他相信，随着中国获批药物的数量增多，涌入市场，药价会随之降低，患者也会因此获益。而董晨希望则能够有更多的研究，政府除了对本土研究的支持，也能开放市场，使其他国家的药企可以投入到中国疾病研究中来。

“我们现在有了一个很好的开头。虽然我们知道了很多东西，但还有很多未知，等待我们去探讨。”陈列平认为，肿瘤免疫治疗正处于一个很微妙的时机，他称之为“the end of beginning”。

往期精彩回顾：

专访陈列平：更好的抗癌药已经到来

免疫疗法，癌症患者的新希望？

制版编辑 | 黄玉莹

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?图源：Pixabay.com

撰文 | 叶译楚

责编 | 李 娟

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张爱玲在《红玫瑰与白玫瑰》里，淋漓尽致地描写了一个男人在面对两个美人时的难以抉择，文中描写，在振保的心里，“娶了红玫瑰，久而久之，红的变了墙上的一抹蚊子血，白的还是‘床前明月光’；娶了白玫瑰，白的便是衣服上的一粒饭粘子，红的却是心口上的一颗朱砂痣”。如今，伴随着不同类型的PD-1抑制剂的出现，肺癌医生和患者可能会很难决定改选哪个药更好？

什么是PD-1抑制剂？

PD-1的全名为程序性死亡受体-1，分布在T淋巴细胞表面。PD-L1是PD-1的配体（我们可以把它理解为PD-1的“伴侣”，它经常分布于肿瘤细胞表明。一旦PD-1与PD-L1相结合，PD-1就会被激活，激活后的PD-1会对淋巴细胞的免疫功能起到抑制作用，使得肿瘤细胞成功逃脱人体免疫的追杀（图）。

?图PD-1和PD-L1示意图

而PD-1抑制剂，顾名思义，就是能够“抢先”与PD-1结合，阻止PD-L1与PD-1的“亲密结合”，使得PD-1无法被激活。这一用药策略类似于“离间计”，因此，我们将PD-1抑制剂拟人化，将目前已获得美国食品与药物管理局（FDA）和我国国家食品与药品监督管理总局（CFDA）批准的2个PD-1抑制剂分别称为Ms.K（商品名Keytruda，通用名Pembrolizumab，由默沙东公司生产）和Ms.O（商品名Opdivo，通用名Nivolumab，由百时美施贵宝公司生产）[1-3]。下面，我们一起来看看Keytruda与Opdivo的战绩。

Keytruda与Opdivo，KO战绩

Keytruda：一线二线治疗皆可用

Keytruda首次成功走进肺癌治疗是在2015年，由于Keynote001研究和Keynote010研究的成功，获得FDA批准用于PD-L1阳性、没有EGFR和ALK突变、在其他治疗后疾病仍然进展的非小细胞肺癌（NSCLC，超过90%的肺癌都是NSCLC），成为了第一个获批用于治疗NSCLC的PD-1抑制剂[2]。在2016年，Keytruda再次获批单药一线治疗PD-L1>50%的晚期NSCLC。随后，在一线治疗的“征途”中，Keytruda越战越勇，不止单打独斗，还在试验中证实可以联合卡铂和培美曲塞，一线治疗转移性非鳞状NSCLC。这一治疗方案也同样获得了FDA的批准[2]。

下面，我们逐一解释一下批准中的几个知识点。

Keytruda最先获得的批准是用于二线治疗，二线治疗指的是在一线治疗失败后所采取的治疗。在免疫治疗出现之前，对于没有EGFR、ALK突变的晚期NSCLC患者，传统的一线治疗是含铂双药化疗。在过去，一旦一线治疗失败，患者的生存率会显著降低。但随着Keytruda的出现，这类患者的PFS（progression free survival，无进展生存）达到6.9个月[4]。这是非常了不起的一个突破。在临床试验中，PFS能反映出治疗的即时效果，帮助研究者了解患者症状的改善。同时，PFS代表了癌症没有恶化的生存时间，即高质量的生存时间。在化疗时代，对于一线治疗失败的晚期肺癌患者，即便只能延长2个月的PFS，同时还承受着化疗的毒性反应，医生们也会为此欢呼不已。而对于同样的患者，Keytruda毒性反应更轻，却收获了更好的疗效，也因此取代化疗称为新的标准治疗。

随后，Keytruda的应用从二线治疗前移至一线。一线治疗指的是诊断后对肺癌患者进行初始治疗，这是与肺癌的第一场战役，对胜负有着决定性的影响。也正因如此，在肺癌治疗中，一线治疗是各类药物的“必争之地”，能取得一线治疗地位的药物，意味着其疗效和安全性明显优于其他药物。将一个药物从二线移到一线，一方面不仅需要它显著更好的疗效，还需要为后续治疗做好准备，以防“寅吃卯粮”。如果一线治疗无效或发生耐药后，后续没有有效的二线治疗，会很麻烦。

在一线治疗中，Keytruda单药一线治疗时的条件包括：TPS>50%（超过50%的肿瘤细胞表达PD-L1，也可以理解为PD-L1>50%），没有EGFR、ALK等基因突变的NSCLC。

PD-L1是由华裔学者陈列平在1999年发现的，在既往的多项试验中，PD-L1的表达可以用来预测药物的敏感性，而研究也证实PD-L1>50%的患者，Keytruda单药一线治疗时效果最好[5]。因此，在Keytruda获得的治疗批准中，伴随诊断为PD-L1>50%这一指征。

需要排除EGFR、ALK突变患者的原因在于既往的多项研究均显示，对于携带EGFR或ALK突变的NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制剂的有效率只有3%～7%，远不如靶向治疗，而如果将靶向治疗与PD-1/PD-L1抑制剂联合，免疫相关性肺炎的发生率高（TATTON研究和CAURAL研究均因此提前终止）[6]。因此，要是用PD-1抑制剂进行治疗，需要先排出EGFR、ALK这类突变。

Keytruda单药一线治疗的条件比较苛刻，可一旦它与卡铂和培美曲塞联合，那么应用条件就可以放宽很多，只要是晚期的非鳞NSCLC都可以用这一联合方案一线治疗。“非鳞”是一个病理学概念。从病理分型上，NSCLC可分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。腺癌和大细胞癌统称为非鳞癌，在NSCLC中约占70%。这也意味着，绝大部分晚期NSCLC都可以用这一个联合方案进行一线治疗。

Opdivo：目前主要应用于二线治疗，还可以用于新辅助治疗

2015年，继Keytruda获批后，Opdivo也获得FDA批准用于没有EGFR、ALK突变的晚期NSCLC的二线治疗[1]。这一批准是根据Checkmate017研究和Checkmate057研究的结果作出的，在这两项研究中，Opdivo二线治疗晚期鳞癌患者5年OS为16%，晚期腺癌患者5年OS为18%。既往晚期NSCLC的5年生存率为4~6%，也就是说Nivolumab将5年生存率提高了3~4倍[7]。

遗憾的是，Opdivo挺进一线治疗的尝试未能成功。Opdivo一线治疗的试验与Keytruda一线治疗的试验同期公布了结果，却是一胜一负。Keytruda很快获得了FDA批准，Opdivo却未能成功。在此之后，研究者重新分析了失败原因，发现是由于筛选患者的标志物（PD-L1>1%）选择问题，当将筛选标志物换为TMB（tumor mutation burden，肿瘤突变负荷）后，Opdivo也取得了与Keytruda相媲美的成绩，是否能重新挺进一线治疗，让我们拭目以待。TMB，可以理解为肿瘤细胞的DNA上承载了多少基因突变，通常用每百万碱基中基因突变的数目表示。TMB越高，意味着能被免疫系统识别的抗原越多，免疫反应就越强。

除了晚期NSCLC的一线治疗和二线治疗，Opdivo也被证实可以用于早期NSCLC的新辅助治疗——对于可以手术切除的患者，在手术前使用Opdivo治疗后，45%的患者获得了完全缓解，也就是说在治疗后完全检测不到癌细胞[8]。

综合比较Keytruda与Opdivo

从FDA批准时所参考的研究数据看，Keytruda与Opdivo的有效率分别为18%及20%。值得注意的是，PD-1抑制剂二线治疗的研究中并未使用PD-L1表达或TMB来筛选特殊的人群入组，因此，反映出的是在总人群中的有效率。通过标志物筛选后，Keytruda与Opdivo一线治疗的有效率也都在25%～30%之间[1-2]。因此，根据现有数据，PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂在疗效上没有显著差距。但在PD-L1>50%患者中，Keytruda表现似乎更好一些。在毒性事件（不良反应）方面，Keytruda与Opdivo类似。价格方面，Keytruda（规格：100mg，售价：4.2万港币/支）与Opdivo（规格：100mg,售价：2.8万港币/支）相差非常小。

总的来说，Keytruda与Opdivo由于属于两家公司，因此并未真正在擂台上真正进行过实实在在的“比拼”（头对头研究），因此，目前很难讲Keytruda与Opdivo谁更好。

除了疗效好，毒性低，Keytruda与Opdivo还很“长情”

在多项研究中，都观察到Keytruda与Opdivo的治疗具有“长尾效应”。“长尾效应”是一个统计学里的专业名词，最早用在商业模式分析中。此处指的是接受治疗的患者，在治疗后可以实现长期缓解，甚至停药后疾病仍然继续缓解[9]。

Keytruda与Opdivo的治疗属于主动免疫，药物直接作用于患者的免疫系统，诱导出对抗肿瘤的免疫反应，这相当于“授人以渔”。它的特点是抗肿瘤作用比较持久，可以产生“免疫记忆”，也就是说，当机体再次遇到相同的抗原，会“认出来”，产生更强烈的免疫反应。因此“长尾效应”可能与抗肿瘤记忆T淋巴细胞的产生有关[10]。

除了治疗肺癌，Keytruda与Opdivo还有哪些战绩？

除了能用于NSCLC治疗，Keytruda与Opdivo也获批用于其他肿瘤的治疗。从获批的适应证看，Opdivo更多。Keytruda与Opdivo主要的适应证比较详见下表。

Keytruda与Opdivo进入中国会不会水土不服？

Opdivo领先一步，已取得了中国患者的疗效数据——CHECKMATE078研究。该研究只入组东亚人群（尤其是中国人），结果发现，Opdivo完胜化疗，与化疗相比，Opdivo使疾病进展风险降低23%，而且在鳞癌患者中效果更好。吸烟是我国肺癌的主要发病原因，而吸烟患者中腺癌更少，Opdivo在鳞癌中效果更优，对于我国患者可能是个好消息。基于这些数据，今年6月15日，Opdivo率先在我国获批用于没有EGFR、ALK突变的NSCLC二线治疗[3]。

Keytruda在今年7月25日已获得CFDA批准用于黑色素瘤的治疗，目前招募中国肺癌患者的研究正在进行中，希望它在国外的“神奇疗效”能在中国患者身上成功“复制”。

哪些患者“效果最好”？

如前文所述，在肺癌中对于Keytruda，PD-L1表达能帮助筛选出疗效更好的患者，而对于Opdivo，TMB则是一个很好的疗效预测标志物。

在结直肠癌、子宫内膜癌、胆管癌、胃癌等实体瘤中，MSI/dMMR[MSI全称为微卫星不稳定灶，是指DNA复制时发生突变、引起一些短而重复的DNA序列长度改变，常由Dmmr（错配修复缺陷）引起，与癌症发生有关]是很好的Keytruda疗效预测标志物。

除上述三种标志物之外，还有很多其他标志物在研究中，如肿瘤浸润淋巴细胞、新抗原水平、免疫相关的特征表达谱标签等等。但由于肿瘤微环境的复杂性，它们还不能完整诠释和预测免疫治疗的疗效。

哪些患者“无福消受”？

根据药品说明书，不建议孕妇使用。对于哺乳期的女性，建议用药时暂停哺乳。

轻度肝肾功能损伤的患者可以照常使用PD-1抑制剂，但目前并没有中至重度肝肾功能损伤患者使用PD-1抑制剂的数据。

之前进行过同种异体造血干细胞移植的患者使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗后发生严重的移植物抗宿主病的风险会显著升高，用药时需要特别注意。此外，有免疫系统疾病（如克罗恩病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮等）、HIV检验阳性或患有AIDS等情况下，不建议使用PD-1抑制剂。

说了那么多优点，Opdivo和Keytruda的缺点有哪些？

首先，在不经筛选的实体瘤患者中，PD-1抑制剂的有效率在10%～20%之间。CHECKMATE017和CHECKMATE057研究都没有通过特定的标志物筛选NSCLC患者入组，结果显示，Opdivo在肺鳞癌和腺癌中的有效率分别为20%和19%。由此可见，在总体人群中，可能有超过80%的肺癌患者治疗无效[4]。而且PD-1抑制剂起效慢，一般需要2～4个月才能起效，因此在疗效评价时也会比较麻烦[1-2]。

不仅如此，一小部分患者在PD-1抑制剂治疗后会出现肿瘤加速进展（Hyper Progressive Disease，HPD），主要的表现为：①肿瘤生长速度超过治疗前的两倍；②肿瘤体积增大查过了50%；③从治疗开始到评估发现治疗失败的时间不到2个月。不同瘤种PD-1抑制剂治疗后HPD的发生率也有所不同，头颈部鳞癌发生率最高（24%），NSCLC大约为14%[11]。一旦发生HPD，患者的生存时间会显著缩短到3个月左右。目前对于哪些患者在PD-1抑制剂后会发生HPD，还没有很好的预测方法。

此外，PD-1抑制剂的严重不良反应（3～4级）发生率很低，然而一旦发生，可能危及到生命。在过去的研究中，Opdivo联合Ipilimumab（CTLA-4抑制剂，也是免疫治疗药物）出现过因急性间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合症、致命性心肌炎死亡的病例。此外，还有研究报道出现严重的表皮坏死样松解反应（全身像被烫伤一样，表皮大片脱落），患者虽然未死亡，但非常痛苦。极少数患者还会在用药后出现静坐不能（坐立不安，心境恶劣）。而Keytruda治疗也出现过严重的神经系统不良反应（脑炎、脱髓鞘性多发性神经根神经病）及心肌炎并因此死亡[12-17]。遗憾的是，目前很难预知PD-1抑制剂不良反应，只能通过系统监测，希望能及时发现，积极干预，避免毒性事件的发生和加重。

PD-1抑制剂也会发生耐药，主要分为原发性耐药和继发性耐药。耐药发生的原因包括新的免疫逃逸通路TIM-3的出现以及一些重要基因（JAK2和β2MG等）发生突变[18-20]。在耐药这一点上，肿瘤真是“道高一尺，魔高一丈”。

使用PD-1抑制剂时需要注意什么？

根据药品说明书，在开始使用PD-1抑制剂前应避免使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂，以防干扰到药物活性。

此外，在肺癌患者中观察到，PD-1抑制剂使用前2个月或使用期间，如果应用了抗生素（酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类），疗效会下降近一半[21]。因此，对于使用PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者，应该谨慎使用抗生素。

考虑到PD-1抑制剂的疗效依赖人体正常的免疫系统，而中药是多种物质的混合物，很可能会对机体的免疫系统产生影响，并影响疗效。因此，治疗期间不建议吃中药。

除了PD-1抑制剂，还有其他一样好的免疫治疗新药吗？

目前已获得美国FDA批准可用于肺癌治疗的免疫治疗药物，除了上述的Opdivo和Keytruda，还包括另外两个PD-L1抑制剂和1个CTLA-4抑制剂。

PD-L1抑制剂包括：①Atezolizumab（商品名Tecentriq，俗称T药），由罗氏公司生产，获批用于NSCLC二线治疗；②Durvalumab（商品名Imfinzi，俗称I药），由阿斯利康公司生产，获批用于NSCLC二线治疗。从获批的研究数据看，PD-L1抑制剂与PD-1抑制剂的疗效类似，但不良反应更轻一些[22-23]。

CTLA-4抑制剂全称为细胞毒T淋巴细胞抗原4抑制剂，CTLA-4与PD-1一样，能够抑制免疫系统，而通过CTLA-4抑制剂，能加强人体免疫对肿瘤细胞的杀伤作用。目前已获批的CTLA-4抑制剂是与Opdivo同公司的Yervoy（通用名：Ipilimumab）。Opdivo与Yervoy联合治疗被证实，对于高TMB（>10个突变/兆基）的NSCLC患者一线治疗的无进展生存期可达7.2个月，为临床增加了新的有效治疗选择。而在小细胞肺癌的治疗中，Nivolumab与Ipilimumab联合获得了美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Net work, NCCN）指南推荐，用于复发小细胞肺癌二线治疗。

作者简介：

叶译楚，医学硕士、哲学硕士。医学记者、编辑，临床医生，英国认证营养师。

参考文献：

1. NIH. OPDIVO-nivolumab injection ; [accessed 2018 Jul 26]; Available from: 网页链接.

2. NIH. KEYTRUDA-pembrolizumab injection, powder, lyophilized,for solution ; [accessed 2018 Jul 26]; Available from: 网页链接.

3. CFDA. PD—1抗体药物获批上市；[accessed 2018 Jul 26]; Available from: 网页链接

4. Borghaei H，Paz ? Ares L，Horn L，et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced nonsquamous non?small?cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2015，373（17）：1627-1639

5. Reck M, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD L1 positive non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2016;375:1823-1833.

6. Gainor JF, et al. EGFR Mutations and ALK Rearrangements Are Associated with Low Response Rates to PD-1. Pathway Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2016;22:4585-4593.

7. Gettinger S, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. J Clin Oncol. EPUB 2018 Mar 23

8. Ganghi L, et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018，378： 2078-2092.

9. Brahmer J，et al. Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous cell non small cell lung cancer［J］. N Engl J Med，2015，373（2）：123-135.

10. Gettinger S, et al. Five-Year Follow-Up of Nivolumab in Previously Treated Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: Results From the CA209-003 Study. J Clin Oncol. EPUB 2018 Mar 23

11. Ferrara R, et al. hyper progressive disease (hpd) is frequent in non-small cell lung cancer (nsclc) patients (pts) treated with anti pd1/pd-l1 agents. WCLC 2017. Abs. MA 10.11

12. Nishino M, et al. Anti–PD-1–Related Pneumonitis during Cancer Immunotherapy. N Engl J Med. 2015 July 16.

13. Johnson D, et al. Fulminant Myocarditis with combination immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2016. 375:1749-1755.

14. Saiag P, et al. Pembrolizumab-Induced Demyelinating Polyradiculoneuropathy. N Engl J Med. 2016. 375:296-297.

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制版编辑 | 黄玉莹

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自2000年10月上市以来，恒瑞医药的股价累计涨幅超过90倍，年均涨幅超过30%，尤其最近两年更呈加速上扬之势，年均涨幅达70%。其高市盈率亦在整个西药板块鹤立鸡群，不少投资者直呼“看不懂”。

强大的竞争力及行业龙头地位当是恒瑞医药高估值的基础所在，而研发投入完全费用化，使得其真实净利润被低估，则是其高估值的另一重要原因。作为创新药龙头股的恒瑞医药，研发投入巨大，并且长期将研发投入全部费用化处理，这使其财务呈现“低成本、高费用”的特点，销售毛利率与销售净利润悬殊共存。鉴于恒瑞医药的研发投入力度逐年加大，其市盈率或继续上升。

作者：杜冬东

来源：新财富杂志（ID：xcfplus）

伴随市场偏好的切换，A股市场“大白马”自2017年以来深受资本追捧，“喝酒吃药”行情持续火爆。贵州茅台（600519）、五粮液（000858）、美的集团（000333）、格力电器（000651）、海康威视（002415）等大蓝筹纷纷创下90%以上的股价涨幅。

被称为医药板块“大白马”的恒瑞医药（600276）股价及市值也一路扶摇直上。尤其是2017年11月前后，恒瑞医药相继公布2017年三季报和《2017年度限制性股票激励计划》，数据显示，其前三季度实现营业收入100.66亿元，同比增长21.8%；净利润23.84亿元，同比增长20.7%。在多项“利好”的助推之下，其股价于11月3日突破71.95元/股，成为首只市值突破2000亿元的医药股。11月7日，6连阳的恒瑞医药再度创下76.92元/股的历史新高股价，彼时的公司市值逼近2170亿元，当年内创下股价涨幅翻倍行情。恒瑞医药董事长孙飘扬顺势以77亿美元的财富重回中国医药首富宝座。

2018年以来，其股价继续上涨近30%。到2018年3月21日，其股价盘中最高触及89.19元/股，按当日最高价计算，总市值突破2524亿元。

虽说同期医药生物板块多只个股如复星医药（600196）、长春高新（000661）、中国医药（600056）、康弘药业（002773）、丽珠集团（000513）、片仔癀（600436）、亿帆医药（002019）、信立泰（002294）、艾德生物（300685）、沃森生物（300142）相继创出股价历史新高，但相较之下，只有恒瑞医药的涨势，堪称一骑绝尘。其突破2500亿元的市值，不仅远远甩出市值排名行业第二的康美药业（600518）超过1000亿元，其市盈率也创下83倍的历史峰值，远远超乎A股“大白马”板块同项指标，在医药板块也属鹤立鸡群。

机构投资者相继重仓“大白马”，曾令市场普遍认为A股价值投资主线日渐清晰，但各“大白马”股相继实现翻倍行情之后，大蓝筹见顶、“大白马泡沫胜过创业板”之说也开始出现。尤其进入2018年以来，证券市场“风格切换”之声此起彼伏，如日中天的恒瑞医药自然成为舆论关注的焦点。恒瑞医药以2000亿元登顶A股医药板块市值之最时，曾一度引发市场热议。2018年其市值继续牛气冲天，不少投资者更直呼看不懂，认为“恒瑞医药的市盈率已经理解不了了”，不少已清仓恒瑞医药的投资者则悔青了肠。那么，恒瑞医药的高市值背后隐藏着什么样的秘密？如何理解其高市盈率？

市盈率：龙头股的估值溢价

医药圈有道是，“中国医药看江苏，江苏医药看连云港”。70多平方公里的连云港开发区汇集了近30家医药生产企业，恒瑞医药则是其中最负盛名的一家。

根据官方介绍，“恒瑞医药创建于1970年，是一家从事医药创新和高品质药品研发、生产及推广的医药健康企业，2000年在上海证券交易所挂牌上市，是抗肿瘤药、手术用药和造影剂的医药企业”。2017年7月数据显示，该公司先后获得国内发明专利授权90件，PCT授权130件，有20项国家重点新产品项目，已有2个创新药“艾瑞昔布”和“阿帕替尼”获批上市，有一批创新药正在临床开发。

正由于研发实力超群，恒瑞医药的股价涨幅十分惊人——2000年10月上市以来，超过90.67倍（图1），在A股医药生物板块名列前茅。Wind数据显示，医药板块中，云南白药（000538）以上市以来115倍涨幅排名位居第一；恒瑞医药次之；东阿阿胶（000423）以涨幅39.74倍排名第三。由于云南白药、东阿阿胶均为老字号中成药，这意味着，恒瑞医药在A股173家制药企业中，属于历史市值表现最佳的西药公司。

从历史轨迹看，恒瑞医药的股价在2006年3月之前波澜不惊，之后节节攀高，并且走势明显独立于大盘。如，在2007年、2015年上半年“大牛市”行情中，其股价仅小幅上涨，而在2015年下半年“股灾”、2015年末至2016年初“熔断”时期，则呈现短期震荡。

证券市场大浪淘沙，洗尽铅华无数。在过去10余年中，人们熟悉的医药大牛股江中药业（600750）、翰宇药业（300199）、博雅生物（300294）、舒泰神（300194）等悉数消失，唯恒瑞医药市值扶摇直上。而其最醒目的数据，莫过于高达83倍的市盈率（2018年3月21日数据）。

通常，市盈率数据对于业绩稳定的“大消费”板块公司，具有较大的参考价值。根据Wind数据（2018年3月16日），A股化学制剂板块52家上市公司，动态市盈率（TTM）最高值为645.34倍（华北制药，600812），最低值为-113.55倍（海正药业，600267），平均值为69.56倍。恒瑞医药当日的动态市盈率为78.39倍。52家企业中，有39家市盈率低于平均值，占比75%。

将样本进一步扩大至整个制药板块的173家上市公司，其动态市盈率最高值为5793.39倍（太极集团，600129），最低值为-119.27倍（国发股份，600538），平均值为92.64倍。其中，155家企业市盈率低于平均值，占比89.6%。

剔除亏损股、部分市盈率极高的绩差股，可以得出医药板块更为合理的市盈率参考数据（表1）。在诸多绩优股阵营中，恒瑞医药的市盈率排名在化学制剂板块遥遥领先，较其更高的药企不超过5家。但由于整个生物制药板块高估值的企业较多，恒瑞医药在其中仍然略低于板块均值。

我们再考察一下境外资本市场的医药板块市盈率情况（表2）。与A股对比，港股医药板块的估值总体偏低。港股创新药龙头中国生物制药（01177.HK）市盈率为50.06倍，在港股市场遥遥领先，但与恒瑞医药相比，却相形见绌。数据显示，同时在港股、A股上市的复星医药（600196，02196.HK），在两地市场的市盈率分别为34.79和35.58倍，大致相当，但港股市场略低。港股公司丽珠医药（01513.HK）与丽珠集团（000513）实为在深港两地上市的同一间公司，在港深两地的市盈率分别为7.21和9.22倍，与复星医药异曲同工。

美股市场的医药公司市盈率分化比较严重。水平最高的强生公司、百时美施贵宝、默克集团，市盈率分别为275.88、107.41和62.22倍，其余公司最低值低至10倍以下，如辉瑞制药为10.22倍、赛诺菲安万特为9.95倍。

A股及跨境市场比较表明，虽说医药板块不乏高市盈率企业，但绩优股总体占比较少，且其估值差距明显，A股的市场估值总体高于港股，并且美股的高市盈率股票相对较少。综合来看，恒瑞医药的市盈率在各地资本市场的医药板块均位列前茅，但未超出正常商业理解的范畴。

不少市场研究机构声称，恒瑞医药是中国内地少数几家具有生产创新药能力的企业之一，其高市盈率实质是资本市场对其创新能力给与的估值溢价。然而，如表2所见，境外市场的中国生物制药、石药集团（01093.HK）、辉瑞制药（PFE.N)、赛诺菲（SNY.N）、诺华制药（NVS.N）、葛兰素史克(GSK.N)等公司均是著名的创新药企业。中商情报网的数据显示，辉瑞制药、赛诺菲、诺华制药三家公司研发投入位列同行TOP10，2016年研发投入分别为79亿美元、54.2亿美元、89亿美元，研发投入相对收入比重分别为15%、15.3%、18%。但其市盈率数据差距较大，从个位数至百位数不等。另外，同为沪市创新药物龙头的恒瑞医药、复星医药，估值悬殊惊人。如此看来，相比仿制药企业，资本市场并未给予创新药企业明显更高的估值。进一步说，高市盈率与创新药生产能力是否有关尚难断定，恒瑞医药的高估值无法简单地归因于其创新药生产能力。

从历史轨迹看，恒瑞医药的市盈率长期稳定在40倍之上（图2），10年前即已达到50倍以上，超过A股医药板块的大多数企业，显示其长期享受明显的估值优势。最近两年以来，其市盈率更是持续上升，并且刷新历史峰值。俗话说，“市场短期是一台投票机，但长期是一台称重机”，恒瑞医药的市盈率多年以来保持高位，让诸多投资者无从下手，难道是市场一直在“失灵”吗？

恒瑞医药被市场公认为中国本土最大的药物研发及生产企业之一，其产品主要涵盖抗癌药、麻醉及辅助用药、造影剂以及生物医药等领域。数据显示，恒瑞医药抗肿瘤产品的毛利率高达90%以上；其第二大产品手术麻醉用药，毛利率也超过90%，并且高于同行同领域的毛利率情况。同时，恒瑞医药目前已经成为国内造影剂市场规模最大的企业，该类产品的毛利率超过70%。

恒瑞医药的上述三大产品，享有非常高的市场份额（表3）。如，盐酸伊立替康的市场份额达到58%以上，并且连年增长，展现出取代诺华制药的弗隆（Femara）等进口药的趋势。恒瑞医药的造影剂产品在业内占有绝对领先地位，增长速度也明显高于行业平均水平，其中碘佛醇2016年的市场份额高达91%。随着创新药上市，恒瑞医药不仅逐步在国内部分取代进口药物，同时也向海外市场扩张。

前文提到，高市盈率似乎无法简单归因于药企的创新药生产能力，毕竟企业创新能力与企业商业效益及发展空间、增长潜力无法直接等同。但是，在相对趋于完全竞争的市场结构中，企业的市场份额及其增长趋势或是企业综合竞争力、产品潜力及未来收入增长空间最重要的体现之一。恒瑞医药占据领先的市场地位，与长期呈现的高估值颇为匹配。从某种意义上说，恒瑞医药的高市盈率或可解读为资本市场给予医药龙头股的估值溢价。强大的竞争力、行业龙头地位，以及由此带来的市场对其未来业绩高增速的预期，乃是其高估值的基础所在。

不过，随着生命周期的推演，高速成长期过后的企业必然增速放缓，市盈率水平也会呈递减趋势。而恒瑞医药的市盈率非但未有递减，反而在最近几年不断被市场给予高估值，这一波动轨迹显然有悖于常理。是否有另一只“看不见的手”在左右其估值？

悬殊的毛利率与净利率

鉴于“市盈率=市值/净利润”，我们不妨对恒瑞医药的净利润进行分析。

选取西药、中药、生物制品以及保健品等领域的10家医药公司，对比其利润数据粗略可见，中国医药行业的“暴利”比比皆是（表4）。如，步长制药（603858）的销售毛利率一直稳居80%以上；上海莱士（002252）的销售毛利率常年在60%以上；华大基因的同项指标也多年位居50%之上。但相较于恒瑞医药，前述三者相形见拙。2007年以来，恒瑞医药的销售毛利率连年高于81%，最高达到87.07%，已然是中国毛利率最高的医药企业。

尽管如此，恒瑞医药ROE的表现却不如其销售毛利率指标坚挺。2007年以来，恒瑞医药的ROE一直高居21%以上。虽说在整个药企阵营中也比较靠前，但与华东医药（000963）、步长制药仍然存在明显的差距（表5），华东医药的ROE最高之时超过恒瑞医药近20个百分点，步长制药的ROE最多时超过恒瑞医药近40个百分点。

销售净利率的数据与ROE颇为相似。表6显示，恒瑞医药的销售净利率基本保持在20%以上（仅2008年为18.21%），但仍与上海莱士存在明显差距。上海莱士的销售净利率一直高于26.34%，其中2015年、2016年分别为73.53%、70.95%，超过恒瑞医药近50个百分点。

透过上两项比较可见，在利润肥厚的药企阵营，恒瑞医药的盈利能力算是名列前茅，但谈不上一骑绝尘。我们尝试用杜邦分析法对ROE数据进行分析。

资产周转率方面，恒瑞医药总体保持稳定，介于0.86-1.13之间，位居华东医药（1.96-2.35）、上海医药（1.38-2.38）、美年健康（0.59-1.56）和云南白药（1.02-1.63）之后，与步长制药（0.72-1.39）较为接近，在10家药企中居于中上位置。

表7显示，医药企业的资产负债率普遍不高。2008-2016年，恒瑞医药的资产负债率均低于10.8%。在10家药企中为数最低，仅有上海莱士与之相近，行业较低资产负债率的美年健康、步长制药、云南白药也在30%左右。

销售毛利率极高、资产负债率极低、ROE及销售净利润均名列前茅，恒瑞医药也因此被称为投资者眼中“玛丽莲·梦露”。归纳前述分析，大致反映出三点。

一是，虽说恒瑞医药的盈利能力在医药企业当中领先，但其盈利情况不足以支撑其一骑绝尘的市值表现。二是，恒瑞医药的资产负债率不足10%，华东医药的资产负债率近70%，可见前者的债务扩张空间之大。从这个角度上说，倘若恒瑞医药通过提高资产负债率、加杠杆经营，其ROE水平势必会远远高于同行企业。三是，三项利润指标对比显示，销售毛利率冠绝10家药企的恒瑞医药，其ROE及销售净利率并未在该阵营中一枝独秀，无与伦比的销售毛利率数据与其ROE及销售净利润率表现，并不匹配。

那么，为什么恒瑞医药的销售毛利率与其销售净利率之间会有悬殊差异呢？这又说明了什么？

研发投入的费用化

我们对恒瑞医药的营业总成本进行拆解，从成本及费用项目方面进行对比分析。

从营业总成本看，恒瑞医药呈逐年略减的趋势，这与全行业多数企业大致相仿（表8）。总的来看，恒瑞医药的营业总成本比偏低，介于77%-81.28%之间，与康美药业、云南白药、华大基因、步长制药等较为接近。仅有上海莱士1家药企同项指标明显低于该水平，介于51.88%-67.15%之间。恒瑞医药的低营业总成本，与前文呈现的高利润率总体保持一致。

由于营业总成本包括营业成本、三项费用及税金及资产减值损失等项目，我们进一步解剖。结果表明，各家药企成本结构存在较大的差异。

表9显示，2007-2016年，恒瑞医药、步长制药、上海莱士三家药企的营业成本占比较低。其中，恒瑞医药的营业成本比率均不足19%，介于12.93%-18.67%。步长制药的营业成本比率为16.83%-29.78%、上海莱士为35.31%-45.17%。同期，其余药企的营业成本均超过50%，介于50.03%-91.26%，营业成本占比最高者为上海医药（601607）。

费用板块数据显示，各家药企的费用结构也存在较大的差异，三项费用结构与营业成本结构大致相反。

表10显示，医药企业的财务费用率均较低，最高为复星医药2012年的5.04%，多数企业在1%以下。云南白药、上海莱士两家公司的财务费用率频频出现负值。2009年以来，恒瑞医药的财务费用率持续为负数，并且呈现逐年降低趋势，介于-0.28%及-1.5%之间。这与前文的资产负债率数据不谋而合。也就是说，在普遍低杠杆经营的医药企业中，恒瑞医药的财务杠杆是最低者，其财务费用率也最低。

管理费用数据显示（表11），恒瑞医药的该项指标均显著高于同行。2008-2016年，恒瑞医药的管理费用从14.29%平稳上升至20.43%，上升趋势颇为明显，在同行业几乎无匹敌者。尽管上海莱士、复星医药、华大基因的同期指标与恒瑞医药较为接近，但多数的医药企业管理费用率均在10%以下。

销售费用的特点与管理费用相同（表12）。2007年以来，恒瑞医药的销售费用率占比呈现逐步下降的趋势，介于37.84%-40.73%，显著高于多数企业，仅低于步长制药。除云南白药、复星医药、步长制药、华大基因之外，医药企业的销售费用率多介于1%-6%。

10家药企的成本/费用结构对比表明，各家企业的财务处理手法不尽相同。归结起来，大致包括两种类型：一种是如恒瑞医药、步长制药等为代表的“低成本、高费用”类型；另一种是以云南白药、康美药业等为代表的“高成本、低费用”类型。为什么会出现这一差异呢？

按照正常的财务解读，恒瑞医药高企的销售费用率大致意味其营销力度远远高于同行，体现其对市场销售的高度重视。管理费用率则体现其管理精细化远不及同行，管理效率明显较低。然而，“管理费用”通常是指企业行政管理部门为组织和管理生产经营活动而发生的各种费用。2008-2016年，恒瑞医药的管理费用率从14.29%平稳上升至20.43%不等，这一指标不仅冠绝同行医药企业，并且早已超出正常企业的水平。其中原因可能在于，各家医药企业对成本、费用项目归类的标准发生了重大变化，使得其所包含的意义发生变化。

根据会计准则，“企业内部研究开发项目（包括企业取得的已作为无形资产确认的正在进行中的研究开发项目），研究阶段支出应当于发生当期归集后计入损益（管理费用）；开发阶段的支出在符合特定条件时则可以确认为无形资产，即资本化”。也就是说，研发支出在研究阶段的费用全部费用化，在管理费用科目反映。开发阶段符合条件的费用可以资本化，最后计入无形资产成本；不符合条件的予以费用化，也计入管理费用。即费用化的研发支出全部计入管理费用，在利润表的管理费用项目反映；资本化的研发支出，随着无形资产，按规定计提累计摊销，并计入相关成本或者期间费用（主要是管理费用科目），所以在利润表上通过者营业成本或管理费用反映。

在会计实务操作中，费用化的帐务处理是在每月月底将“研发支出-费用化支出”转入“管理费用-研发支出”的借方，研发支出-费用化支出期末无余额。资本化则是计入研发产品的成本中。“研发支出-资本化支出”在研发完成时全部转入“无形资产”，如果“研发支出-资本化支出”期末有余额，反映在资产负债表报表中的研发支出项目中。

理论上说，根据财务会计要求，一项研发活动只有到开发阶段后期才符合资本化条件。因此，大多数高科技企业的研发投入资本化比例不会特别高。但实际操作中，由于研发投入费用化和资本化界定时间很难判断，使得研发投入的处理方式相对灵活。

通常地说，技术密集型企业的研发投入都比较大，不同的财务处理会导致其成本费用结构呈现显著的差异。因此，前述各家医药企业成本费用结构的差异，可能是由研发投入的费用化或资本化处理引起的。

生物制药产品的研发周期长、见效慢、风险大，从投入到产出效益具有时滞效应，最终能不能为公司创造经济利益很难判断。并且，生物医药研发资本化开始时间受到多方面的影响。对于生物医药上市公司而言，研发费用资本化五大条件中，最具有不确定性的是第一项，即如何证明“完成该无形资产以使其能够使用或出售在技术上具有可行性”。由于该行业还受国家法规的监管，新药即使研发成功，通过审批后投放到市场仍需要一段较长的时间，在后期中止或放弃研发项目的实例也不少见，因此，开始资本化的时点很难选择。

有统计显示，A股生物制药公司采取研发投入费用化处理者占比超过72%，而进行资本化处理的则相对较少。类似做法在医药行业之外的诸多高科技行业也普遍存在。比如，格力电器每年研发投入超过40亿元，均采取零资本化处理。与此相反，也不乏企业将研发投入进行高比例的资本化处理。例如，科大讯飞（002230）连年维持着高比例的研发支出资本化；乐视网（300104）的研发投入资本化连年在60%左右。

回到前文讨论的10家医药企业，其成本费用结构的差异主要源自于两方面，一是研发投的高低；二是研发投入的费用化程度。图3显示，恒瑞医药、上海莱士、复星医药、华大基因及步长制药等企业均保持很高的研发投入。其中，恒瑞医药研发投入相对销售收入的比重从2011年的8.79%，稳定增长至2016年的10.68%。这一数字，仅有华大基因、复星医药较为接近。同时，年报披露数据显示，恒瑞医药、上海莱士的研发投入资本化比重为0，采取全部费用化处理；复星医药的研发投入部分费用化处理，如，2016年年报显示，复星医药研发投入资本化比例为35.38%；步长制药的同项指标为13.36%；上海医药为2.42%。

研发投入采取费用化处理的企业，其无形资产占比较低。有数据显示，恒瑞医药的无形资产占总资产的百分比为1.07%-2.81%；复星医药多在7%以上；康美药业最高则达到16.47%。因此，在10家药企中，恒瑞医药的研发投入占比最高；并且其将全部研发投入进行费用化处理，如此使得恒瑞医药的财务呈现“低成本、高费用”特点。

进一步地说，医药企业研发投入占比越高，研发投入费用化程度越高，其费用占比则越高，营业成本就越低，如此使其毛利润越高，即销售毛利率越高。由于恒瑞医药费用板块占比高，营业成本占比非常低，因此其销售毛利润显得非常肥厚。这解释了恒瑞医药冠绝群雄的销售毛利率数据的来源。

被低估的净利润

研发投入的费用化/资本化处理，对企业当期利润影响重大。将研发投入资本化处理，最大利处在于优化当期的利润表；而费用化处理则相反。举个例子，1亿元研发投入计入“当期费用”，企业当期就减少1亿元的利润，但倘若转入“无形资产”，则在总资产增加1亿的同时，还“凭空”多了1亿元的利润。从这个意义上说，研发投入的费用化处理，会使公司的净利润及市场价值被低估。

通俗理解，科技企业在研发方面的高投入自然会带来利润的高增长。事实上，恒瑞医药一直被外界称为中国本土研发能力最强的企业之一。恒瑞医药的抗肿瘤药、手术麻醉类用药、特色输液、造影剂市场份额在国内名列前茅，目前有注射剂、口服制剂和吸入性麻醉剂等多个制剂在欧美日上市，实现了中国注射剂在欧美日市场的规模化销售。表13数据可见，恒瑞医药药物研发总体情况，以及创新药的研发表现均遥遥领先。

年报披露数据显示，恒瑞医药的研发投入从2008年的4亿元，增长至2016年的11.84亿元。同期，其净利润从9.4亿元增长至26.34亿元。以2016年为例，若采取复星医药35.38%的研发投入资本化处理，恒瑞医药当期的净利润至少应增加4.19亿元，那么其当期的净利润应在30.5亿元左右。显然，研发投入全部费用化处理，使恒瑞医药的真实盈利被低估。这或是其高市盈率的另一个重要原因。

财务处理效果的不同，引发真实净利润规模的差异，最终影响估值数据变化。这也解释了同为A股创新药龙头的恒瑞医药与复星医药二者估值悬殊的原因。目前，恒瑞医药市盈率突破80倍，复星医药市盈率则不足40倍。其估值差距主要来自两个原因，一是恒瑞医药的研发投入占比，明显高于复星医药。Wind数据显示，复星医药研发投入比例仅2.92%-7.56%，恒瑞医药同项指标则为8.75%-10.68%。另外，复星医药对研发投入采取部分资本化处理，大致为30%-40%；恒瑞医药则采取100%费用化处理。如此，使得复星医药的真实净利润无意地相对被高估，恒瑞医药的真实净利润规模则相对被低估，进而二者的市盈率差距扩大。

归结来说，研发投入巨大的恒瑞医药采取研发投入全部费用化处理，使其成本费用结构迥异于同行众多企业，进而出现高销售毛利率与销售净利润悬殊共存的局面，其真实净利润被严重低估，使之市盈率显得较高。由于恒瑞医药的研发投入力度逐年加大，相对营业收入的比重不断上升，其真实净利润仍呈现逐年被低估的趋势，因此其市盈率或将继续上升。事实上，在研发投入全部费用化的原则下，医药企业的研发效率越高，其公司价值被低估的程度越高。在整个医药行业，面临相同的科学技术、劳工素质及市场环境，恒瑞医药的研发效率却遥遥领先于同行，这无疑使其研发效率成为富有价值的研究课题。

值得说明的是，证券估值本身是个复杂而颇具争议的话题，影响因素也不胜枚举。在人口老龄化及健康消费升级的大趋势下，医药成为受益最大的板块之一。但医药板块与医药政策密切相关，公司业绩及其增长潜力与自身的综合实力、研发能力或不完全成正比。另外，证券价值也与有效的公司治理、所在资本市场的法律体系对投资者权利保护等外部环境有关。这些因素均共同决定医药企业包括恒瑞医药的估值。