那些新近降附的故明官僚士大夫们由满怀希冀到大失所望，纷纷相率南逃，即便留下来的也暗中咬牙切齿，不支持这个新生政权了。 李自成也意识到吴三桂的重要性，派人去招降他，三桂没了效忠对象，和满清厮杀多年，又不可能北往投降仇人，于是勉强答应了自成的招降。刘宗敏犯了个致命的错误，严重的伤害了吴氏一族的切身利益，使吴三桂家被抄，父亲被施以酷刑，爱妾陈圆圆被劫掠玷污。
吴三桂正准备率军进京接受自成检阅，恰好遇到了逃出来的家人，这才知道风云突变，北京已经去不得了。他本忠于大明，逼于形势，为保父母、爱妾性命，不得不接受自成招降，而此刻父母遭难，爱妾被抢，国仇家恨一起涌向心头，怒火三万丈的他下令回师山海关，把李自成派来招降的唐通杀得人仰马翻，誓与自成势不两立。明末儒者吴梅村为此赋诗一首：“六军恸哭皆缟素，冲冠一怒为红颜”。
清军入关 李自成闻讯大怒，于五月二十八日亲率二十万精锐抵达山海关，与吴三桂军展开激战。据说自成把陈圆圆当人质随军带来，她却乘乱逃逸，只身策马从农民军中逃出，并找到了吴三桂。此前，三桂思忖自己势单力孤，恐不是大顺军对手，于是遣人出关找到满清睿亲王多尔衮，表明降清之意，并请他出兵相助。关宁军与大顺军在关外一片石展开血战，大顺军人多势众，逐渐占了上风，吴三桂渐渐不支，已有溃败迹象。
忽然狂凤大作，飞沙走石，天昏地暗，敌我难辨。 埋伏在四周山上的五万八旗兵乘势杀出，箭矢如雨，炮火轰鸣，骑兵冲入农民军的阵中横冲直撞，大砍大杀，农民军没想到吴三桂还有帮手，被清、吴前后夹击，猝不及防下大败亏输，溃不成军。一片石之战，李自成几乎损失了全部主力，使其再也无力与清、吴联军抗衡，逃回京后匆忙举行了登基大典，出城仓惶西逃。
李自成在北京只待了四十二天。离京后，为了报复对其穷追不舍的吴三桂，李自成将吴襄以及吴家三十四口男女老幼全部杀死，将尸体抛出城去。吴三桂悲愤不已，从此一路追杀农民军复仇，终于配合满清英亲王阿济格在江西九江将大顺军打得几乎全军覆没，后李自成在湖北通城九宫山被乡民袭杀（一说出家为僧）。 出家为尼清朝建立后，吴三桂因剿灭农民军、肃清南明政权，战功赫赫，被封平西王，管理云、贵两省，权势煊赫。
当初，陈圆圆爱慕吴三桂，主要是因为他是抗清名将，顶天立地的英雄汉，如今见他献关投降，勾引满清入关，又亲手绞死了南明永历帝，虽出身卑微、但颇有民族气节的她终于看清了吴三桂的真实嘴脸。此后，陈圆圆对三桂不冷不淡，心如止水。后来，三桂为讨好圆圆，特意加封其为平西王妃，还在昆明大兴土木为她修建豪华宫殿。圆圆早就心灰意冷，在宫里找了间清净的居室，独自在里吃斋念佛。
后来，康熙鉴于藩镇拥兵自重，尾大不掉的严峻现实，开始着手削藩。吴三桂联合平南王、靖南王两藩举兵造反，与清廷分庭抗礼，战火延续了八年之久，最后以吴三桂败亡而告终。这段时期，陈圆圆芳华不再，年老色衰，吴三桂开始宠溺四面观音、八面观音、莲儿等妖姬。陈圆圆早已料到吴三桂会铤而走险，自己又无法劝阻和改变，便借口喜欢清静，加上年纪已大，要求出家为尼。
见她态度坚决，吴三桂只得答应。于是她进了宏觉寺剃度为比丘尼，取法名寂静。她因此没有参加“三藩之乱” ，从此远离了人世间的纷扰喧嚣。 吴三桂败死衡州后，陈圆圆移居昆明西关外瓦仓庄的三圣庵（后圆通寺），一心礼佛，不问世事，甚至连和她朝夕相处的几位尼姑都不知道她就是名噪一时的“秦淮八艳”之首陈圆圆。几年后，陈圆圆圆寂于三圣庵，年六十岁。
吴三桂临死前，为了保全了自己的后代子孙有什么特别的安排吗？
康熙十七年（1678年）八月，67岁的吴三桂躺在衡州皇宫（今衡阳）的龙床上，奄奄一息。由于天气太热，加上吴三桂长时间的焦虑，肝火上升，他先是得了中风，接着痢疾，上吐下泻病倒了，太医们用尽办法也回天无力。吴三桂自知命不久矣，赶紧招来心腹大臣，托付后事。十八日深夜，吴三桂驾崩，只当了5个月的皇帝。他走得不甘心，走得不放心。
吴三桂先是背叛明朝投降清朝，60多岁了又对清反叛。当康熙喊着”削亦反不削亦反，早削祸小，晚削祸大”的口号，三藩并撤，吴三桂被逼得不要脸地提出“兴明讨虏”的口号反了。可眼前，各藩王势力一个个地投降，失败已成定局。吴三桂风风火火了大半辈子把自己造的里外不是人。他知道“大汉奸”、“逆臣贼子”、“蛇鼠两端”的骂名是甩不掉了，更可怕的是因反叛，康熙帝要将他全家老小全灭，能不上火吗？！为了保全自己的后代子孙，吴三桂在临终前做了特别的安排。
