但同时北京朝廷中许多官员极力向多尔衮献策劝其取得江南，加上弘光朝廷过于弱小腐败，使多尔衮不久后便决定出兵两路一方面攻打李自成一方面攻打史可法。与此同时，大顺军自山西东征，攻克井陉口县城。史可法则龟缩江南如同睡着，复书多尔衮称“愿效玄宗幸蜀故事”保住江左便心满意足，建议双方共同西征李自成，两国世通盟好，传之无穷，并派出使者团体前往北方朝见多尔衮，到了北京以后被清内院学士刚林指责弘光不合法，弘光使者左懋第回答称福王为神宗后代很合法，刚林便大呼曰“何须多言？北方大兵已下江南！”左懋第回称“江南尚大，兵马尚多！”清廷拒绝收纳弘光国书，不承认弘光朝廷合法，备极屈辱之事，吴三桂等人也拒绝收取弘光及南明官僚的书信拜帖，不久后刚林称多尔衮命令左懋第等人离去，大兵已经准备南下，左懋第请求临行之前祭拜崇祯皇帝，刚林大骂称先帝不受你们江南不忠之臣的祭拜，不久后左懋第等人被清军逼迫投降，只有陈洪范逃回南方。
顺治元年十月，清军平定京畿、山东，并攻克太原，陈永福战败，但突围成功，河南顺军固守在河南西部，吴三桂、阿济格、尚可喜取道山西、内蒙古突入陕北，南征西安，清廷传檄天下称南方诸臣国破家亡之际不遣一兵，如鼠藏穴，又擅立福王，不征李自成，罪大恶极，宣布将征讨江南。陕北李过、高一功请援，李自成带兵亲征，准备在陕北与清军决战，此时临汾的顺军和河南的顺军发起东征，声势浩大，准备渡河攻打河南重镇怀庆，取得多次胜利，清兵连失数城，河南各地清军守将纷纷向北京求援，这使多尔衮把本来预备进攻南明的兵力都抽调回来，全力进攻大顺。
原本进攻南明的是多铎，此时多铎援助怀庆，并从河南向西征讨，配合陕北的阿济格两面夹击陕西，李自成则停留在陕西中部的洛川，考虑防守北方还是防守东方。南明方面一些官僚侦知中原清军大多前去围攻李自成，守备空虚，建议史可法北伐，与李自成夹击清军，江西总督袁继咸称“虏未及谋我者因闯在耳，闯灭则江南危”，但史可法等人拒绝北伐，错过了这一大好良机。
多铎、孔有德等人在怀庆击败东征的大顺兵马以后向陕西进发，灵宝县顺军大将张有曾寡不敌众兵败，随后多铎进抵潼关，李自成见多铎先到，便前往潼关支援。潼关大战开始，刘宗敏出兵野战失利收兵，五天后刘芳亮率兵出关又被清军击败，李自成再次率领主力出关，与多铎激战，双方损失惨重，潼关前双方前后激战十三天，清军炮队抵达，顺军建造了大量工事防御，并派遣骑兵在各处突击，均被击败，整体战况不利于李自成的情况下，阿济格在陕北出现。
与潼关大战同时开始了陕北大战，姜襄等明朝降兵围攻榆林，阿济格率领主力攻打延安，李过据守延安，与清军激战七场，又夜间发动两次奇袭，但均未能有大成功，李过便放弃了延安向西撤退。榆林由高一功镇守，姜襄等人久攻不下，半个月后高一功趁夜撤出榆林，经宁夏、甘肃、青海等地，收集了路上的顺军，然后向南追随李自成。西安只有一万余守军，比较空虚，李自成无法解潼关之围，死守西安又担心万一兵败将面临东、北两面夹击，无法突围，便主张放弃西安。
于是率军自潼关返回西安，带领文武百官向商洛准备进入河南，潼关顺军投降，被清军屠杀。清军攻克西安以后，多铎按原计划返回河南并南征明朝，阿济格则追击李自成，大顺军因被清军分割，导致南下时分为了两大集团，一个是东路的李自成、刘宗敏等，一个是陕北的李过、高一功等人，因西安被攻克，无法南撤，被迫向四川撤退。高一功李过等人计划经汉中南下，但汉中顺军将领贺珍等人降清，并且攻打李过部，经过激战顺军才得以突破汉中，经夔州顺江抵达湖北，李自成的东路军则由蓝田、商洛进入河南，然后前往湖北，和原本镇守湖北的白旺汇合，白旺原有七万兵马，与李自成汇合以后有二十万众，声言欲取南京。
白旺认为襄阳等地经略一年有余，可以作为根据地，但李自成认为襄阳四面受敌，无法长久支持，因此放弃襄阳，前往南京，武昌左良玉与李自成交战以后大败，部下议论纷纷，军心大动，于是放火焚毁武昌，宣布清君侧，向南京逃跑。李自成进入武昌后被阿济格围攻，出战兵败后放弃武昌追着左良玉而去，但已经方寸大乱，没有根据地，陷入流窜，后勤无着，是孤注一掷的去打南京，但缺乏足够的船只，明军抵抗阻滞了他的速度，清军在后夹击导致他又无法整顿补给。
被阿济格在江西攻入大营，刘宗敏、宋献策和大批文武被俘，牛金星也逃跑，准备攻打南京的数万条船只也损失掉了，自此李自成便一蹶不振，准备前往湖南，南明在湖南的何腾蛟比较软弱可欺。此时他部下还有数万精兵强将，能够轻易割据一方，但在率领轻兵侦查地形时于九宫山被地主武装杀死，跟随他的军官们都死掉了，只有两人逃出，其余顺军得知噩耗以后军心崩溃，数万人前往九宫山附近大肆屠杀以报复。
