1694年，噶尔丹要求清朝把土谢图汗和哲卜尊丹巴活佛送交给他处置，并煽动内蒙古诸部背叛清朝。第二年，噶尔丹率兵侵入巴颜乌兰，大肆抢掠。康熙帝于1696年决定再次亲征，命令萨布素率领东三省兵从东路出击，费扬古率陕甘兵从宁夏出西路，截断准噶尔兵的归路。康熙帝亲率八旗兵从独石口出中路，进逼巴颜乌兰。 噶尔丹在山顶望见康熙御营的黄帷龙旗后，慌忙拔营逃走。
逃到昭莫多，遭到费扬古率领的西路军的截击，准噶尔兵大败，噶尔丹仅率数十骑逃跑。 噶尔丹发动战争，不仅祸害别部人民，也给本部人民造成重大灾难。他强迫富裕兵丁自备马十匹、驼三头、羊十只，穷苦兵丁自备马五匹、驼一头、羊五只，参加远征，社会矛盾异常尖锐。准噶尔内部，也是矛盾重重。噶尔丹的侄子策妄阿拉布坦早先受噶尔丹迫害，逃往博罗塔拉，这时也乘机返回伊犁，收集旧部， 与清朝联合起来夹击噶尔丹 。
1696年九月，康熙帝亲自到归化城，命令青海诸台吉和策妄阿拉布坦协力进攻噶尔丹。噶尔丹的属下看到大势已去，纷纷归附清朝。第二年，康熙帝第三次亲征到宁夏指挥作战，命令马思哈和费扬古率军大举深入，追歼噶尔丹。噶尔丹在众叛亲离，走投无路的情况下服毒自杀，部下把他的尸首送交清军，投降清朝。 康熙帝平定噶尔丹之后，喀尔喀三部几十万人重返漠北故地，由三十七旗扩充为五十五旗，增设赛音诺颜部，统辖十九个旗。
清朝对外蒙古四部七十四旗实行有效统治。清军镇压准噶尔噶尔丹之后，策妄阿拉布坦、噶尔丹策凌、阿睦尔撒纳又相继起兵。在这七、八十年中，他们强迫各部人民当兵打仗，伤亡惨重，严重地破坏了新疆地区的社会经济。额鲁特各部分崩离析，纷纷向清朝靠拢。1755年、1757年清廷两次进军伊犁地区，镇压准噶尔的反抗，控制了天山南北。
为了加强中央政权对新疆地区的统治，清朝于1762年在新疆设置伊犁将军。伊犁将军驻扎在伊犁城，统率各地军队并节制地方官吏。其下设乌鲁木齐都统一人，伊犁、塔城、喀什噶尔各设参赞大臣一人，哈密、吐鲁番、镇西、叶尔羌、和等十二城各设办事大臣或领队大臣一人。 为了防止外来侵略和控制新疆各族人民，清廷从各地调遣满、蒙、索伦、达呼尔、锡伯和绿旗兵共二万余人，作为新疆驻军，驻扎在天山南北两路。
这些军队按八旗编置，归伊犁将军统辖。 伊犁将军还直接管辖驻牧在新疆地区的准噶尔部八旗十二佐领，和硕特部四旗和1771年归来的土尔扈特部四路的一切军民事务。 清朝为了解决驻军的粮食问题，在新疆屯田。1760年，办事大臣阿桂在伊犁“乘时兴屯，开渠灌溉”，开始组织屯田。后来，屯田事务也归伊犁将军督办。新疆的屯田分四种。
