当奥斯曼军队进犯西班牙东岸，查理才亲自率兵进攻非洲大陆（1545年）。圣康坦到勒班陀战役（1556－1571年）：查理五世唯一合法婚姻所生的儿子腓力二世（1556至98年在位）与叔父斐迪南一世瓜分了哈布斯堡王朝的领地。腓力视西班牙为他帝国的基础，但西班牙人口仅有法国的三分之一，难以为帝国提供足够的兵力。
后来，腓力与玛丽·都铎联姻，使西班牙与英格兰结盟。但是，西班牙仍然未得和平。1547年，深具野心的法王亨利二世登位，不久就再与西班牙发生冲突。腓力二世继位后，继续进行西班牙与法国的战争，先后在皮卡第的圣康坦战役和格拉沃利讷战役击败法军。1559年，两国签署卡托-康布雷齐和约，永久确认西班牙在意大利的主权。
和约签署后庆祝典礼举行，亨利参加马上枪术比赛时被断矛插中，数天后去世。在往后的三十年，法国陷入长期内战与动荡，故此不能在欧洲强国竞赛中与西班牙和哈布斯堡王朝竞争。于是，由1559至1643年，没有法国威胁的西班牙国力达到巅峰，版图扩张至最大。1557年，腓力二世统治的西班牙面对破产，于是给热那亚银行财团发展的机会。
它们使德意志银行集团陷入混乱，并取代富格尔家族成为西班牙的金融巨头。哈布斯堡王朝制度累赘，热那亚银行为之提供流动借款和可靠的稳定收入。王朝则协助银行，将塞维利亚不太可靠、来自美洲的白银迅速运到热那亚，以提供更多资本。1565年，佩德罗·梅嫩德斯·德阿维莱斯创立圣奥古斯丁，并建立殖民地佛罗里达。后来，法国海军军官让·里博与150名同胞企图在西班牙佛罗里达建立非法殖民地，不久后被德阿维莱斯击败。
圣奥古斯丁很快就成为重要的战略地点，让满载金银的西班牙船只从新大陆的殖民地航行到西班牙。同年的4月27日，米格尔·洛佩斯·德莱加斯皮（MiguelLópezdeLegaspi）在菲律宾创立首个永久的西班牙殖民地，马尼拉大帆船正式开始服务。这些大帆船把货物经太平洋从亚洲运载到墨西哥海岸的阿卡普尔科；然后，货物又在墨西哥运上西班牙珍宝船队，最后运返西班牙。
1572年，西班牙为了促进此贸易活动，建立了马尼拉。勒班陀战役终结了奥斯曼帝国在地中海的海洋大国地位法国宗教战争初期，西班牙击败法国，使腓力二世野心壮大。1565年，奥斯曼军队企图登陆战略地带、有圣约翰骑士团守卫的马耳他，被西班牙击退。奥斯曼帝国苏丹苏莱曼大帝在翌年去世，其较为平庸的儿子塞利姆二世继位，令腓力更有信心，决定主动进攻。
1571年，查理五世的私生子奥地利的唐胡安领导西班牙、威尼斯共和国和欧洲志愿者的舰队，在勒班陀战役击溃奥斯曼舰队。此乃海军历史一场重要战役，因为奥斯曼帝国失去了在地中海的海上霸权。西班牙的胜利，加上腓力二世背负著反宗教改革的任务，使西班牙的国威和海外强权达至顶峰。王国的困扰（1571－1598年）：西班牙喜庆的时光短暂。
1566年，加尔文主义者在尼德兰发动骚乱，促使费尔南多·阿尔瓦雷斯·德托莱多领军到该地维持治安。1568年，奥兰耶的威廉尝试把阿尔瓦公爵逐出尼德兰，但是失败。一般认为，这些冲突是八十年战争爆发的序幕，最终令尼德兰联合省获得独立。西班牙依靠尼德兰得到大量财富，尤其来自重要港口安特卫普。于是，西班牙政府致力维持治安和对尼德兰诸省的控制。
1572年，一群称为“海上乞丐”的尼德兰私掠者占领数个尼德兰沿海市镇，并反对西班牙统治，支持奥兰耶的威廉。战争使西班牙陷入困境，甚至可谓泥足深陷。1574年，莱顿围城战中，尼德兰人摧毁堤坝，导致广泛水浸，使路易斯·德苏尼加-雷克森斯领导的西班牙军队撤退。1576年，腓力二世面临严重财政问题。他麾下八万人军队正在占领尼德兰，其军费与在勒班陀战役取胜的舰队相若。
而且，公海海盗问题日趋严重，使美洲殖民地带来的收入减少。故此，他被迫宣布破产。不久后，尼德兰的西班牙军队叛变，夺取安特卫普并到原本和平的南尼德兰抢掠，使当地部分城市也加入叛乱。西班牙选择谈判，于1579年成立阿特雷赫特联盟（又称为阿拉斯联盟），使大部分南部省份再度恢复和平。上述协议规定所有西班牙军队离开尼德兰。
而且在1580年，阿维什王室最后成员、葡萄牙国王恩里克一世去世，让腓力二世有巩固其权利的机会。腓力宣称拥有葡萄牙王位的继承权，并在6月下令阿尔瓦公爵带兵到里斯本，确保他能获得王位。7月，安托尼奥一世在葡萄牙登位，但在一个月后被阿尔瓦公爵击败。阿尔瓦公爵和西班牙驻军，在里斯本并不比在鹿特丹更受欢迎。最后，腓力二世开始统治葡萄牙，西班牙哈布斯堡王朝以共主邦联的关系，统治葡萄牙六十年。
