当然，本作中最重要的改变可能就是取消了丧尸这种敌人，这必然会让很多老生化玩家感到难以接受，毕竟丧尸才是生化危机的立足之本。但根据三上真司本人的想法，他认为丧尸出现的已经够多了，玩家们大概已经感到厌烦了。毫无疑问，这是一种更加符合游戏潮流的变动，也为生化系列带来的新的生机。虽然充满争议，但过硬的游戏素质还是征服了玩家的心，使得生化4成为了继生化2之后传播最广最知名的一作，在过去的十多年中，生化4也经历了无数次的高清化，重置，移植，到了2020年，你几乎可以在任何一个平台上找到生化4的影子。
当然，也是《生化危机4》奠定了卡普空冷饭之王的地位不过不管如何，如果你想尝试生化危机系列，生化4一定是不容错过的。生化系列的转折由于种种原因，三上真司离开了卡普空，生化危机这个系列由他曾经的下属竹内润接手，而正是自此开始，生化系列发生了根本的变化。《生化危机5》并不是竹内润的第一部生化作品，早在生化1和生化2中他就参与开发过，对于生化系列的剧情和历史了然于胸， “我们都无法超越三上真司，那么就开发出属于自己的生化危机吧”竹内润在接手之后是这么说的，但《生化危机4》的成功让这个系列不可能再回到以前的样子，它只能在FPS生存游戏的道路上越走越远。
为了寻求创新，竹内润提出了将生化5改为多人游戏的创意，并且要支持在线联机，这种构思几乎完全推翻了生化危机系列游戏的立身之本：恐怖生存，因为谁都清楚，再恐怖的游戏，只要变成多人联机，也会变的毫无恐怖感。虽然一众开发员工都很难接受这种构思，但也只有这么做才能彻底跳出三上真司画下的框框，于是他们就这么决定了。
这么一决定，便一发不可收拾，当玩家们拿到《生化危机5》时，惊讶的发现这完全是一款双人合作的动作射击游戏了，而且比4代更加强调和敌人贴身肉搏，两位玩家一套组合技甚至可以打的敌人毫无还手之力，而敌人的数量也空前的多，简直有一种玩无双割草游戏的错觉。熟悉了在老生化中绕着丧尸走的玩家们甚至会怀疑，这真的是生化危机吗?不管你愿不愿意承认，他就是《生化危机5》，生化危机系列的分水岭，同时也把生化这系列的玩家彻底分为了两派：一派是喜欢杀敌，喜欢射击，喜欢快节奏的新生化玩家，这部分玩家有很多是从生化5入坑的，所以也不得不承认生化5为这个系列吸引来了很多新的玩家。
而另一部分，就是喜欢慢节奏，喜欢解密，喜欢恐怖生存的老生化玩家。《生化危机5》的画面精细，游戏流畅，剧情方面也有比较大的推动，但是比起同时代的其他游戏，优势已经不那么明显了。下坡路《生化危机6》由曾经开发过神作《鬼泣4》的制作人小林裕幸担纲制作，本作的开发并没有什么波折，游戏在秘密开发2年，宣发1年之后顺利上市。
小林裕幸对本作的批语是“《生化危机6》将成为系列进化元素最多，最完美的作品”，此话一点都不假，本作包含了恐怖，射击，潜入，解密等等如此诸多的元素，但却并不是在一个作品中，生化6投机取巧般的设计了3 1条游戏线，分别对应射击类，恐怖解密类，和潜入逃生类游戏。玩家们不是老为了游戏方式争来争去吗？那么这次你们不用争了，所有的元素我都放在一个游戏里了，你想玩哪个就选择哪个。
这种粗放型的制作方法虽然解决了一些问题，但后果就是杂而不精，由于拥有多条路线，相当于将好几个游戏合在一起，所以游戏时间极长，剧情却十分的空洞，大量的时间耗在了打怪和跑路之上，很多玩家通关之后都没搞懂剧情到底讲了一些什么，且虽然有两条路线是以恐怖元素和潜入逃生为主，却也还是充斥着不断重复的打怪。值得一提的是本作的编剧曾编导过《生化危机：爆发》系列剧情，看来老生化短暂而有力的剧情确实难以套在新生化这样长时间的游戏上。
由于本作游戏的争议较大，且基本完全丧失了生化危机游戏的味道，让很多老玩家也难以忍受，所以生化6的口碑一度跌到了谷底，甚至让生化危机这个IP都沦为了一线IP的边缘角色。然而，时过境迁，随着时间的发展，生化6的口碑居然迎来逆袭，好评数暴涨，销量节节上升。时值2020年，其销量仅次于生化5，排行生化总榜的第2位。
至于为何会如此，深恶生化5和生化6的镜魔自己也无法给出答案，或许是这样的快节奏游戏真的很符合现代年轻人的胃口吧...拐点蛰伏长达四年之久，卡普空带着新一作生化危机主线作品回归了《生化危机7》在宣发伊始便打着“回归恐怖游戏本源”的旗号，看来卡普空也意识到，不能再在生化5和生化6的无双快打模式上走的更远了，生化危机系列急需一个拐点。
