同年，行省参政朵儿只班率军征讨，方国珍用计将其生擒，并迫使朵儿只班请奏元廷册封他为定海尉。可是不久，因各种原因，方国珍正式起兵反元。此后，元廷震怒，遂派大将孛罗帖木儿前往平叛，可是没过多久，元军不但大败，孛罗帖木儿也被方国珍生擒。无奈，因此时元朝各地相继出现不稳定的因素，所以为了避免再败影响稳定，元帝就派了达识帖睦迩再次去招降于他，而方国珍经此一战，虽获胜，但自身损失也较为惨重，所以也就顺势接受了招降。
不久，因元廷招募水师防守长江，方国珍惧怕这是对付他的，于是就再次反叛，他诱杀了台州路达鲁花赤泰不华，然后逃亡海上。元廷本欲征讨于他，不过因方国珍贿赂了朝中权贵，在他们的支持下，元廷以海道漕运万户之职再次招降了方国珍。之后，张士城反，方国珍接受元廷的命令，率兵攻打张士诚，最终七战七捷击溃张士城部，张士诚降于元。
而后，因元朝内部起义不断，通往大都等北方之地的物资运输要地江、淮皆被起义军所占，元廷不得不用大力气去拉拢方国珍，借他的船来保证海运的畅通，以此来稳固北方。如此，方国珍实力开始日益强大，并据有庆元、温、台三地，势力在起义军中一时无两。此时，就有位叫张子善的人劝说方国珍率军溯江而上，窥视江东，北夺青、徐、辽海，可方国珍却回答道“我还没有这么大的志向”然后谢之离去。
只叹方国珍真的是一个毫无志向的人，如果他当初听从张子善的建议，恐怕这天下还真的有可能是他的。当然方国珍虽然没啥大志向，但也不笨，他很懂审时度势。当时朱元璋攻取婺州后，派主簿蔡元刚出使庆元，希望与方国珍结盟。方国珍在接到这个提议后，有人建议他趁朱元璋立足未稳，派兵夺他地盘，可方国珍却说道“江左号令严明，恐怕不能与他对抗。
况且与我为敌的，西有吴，南有闽。不如暂且表示顺从，借此作为声援以观其变”，他清晰的认识到自己的处境，如果此时进攻朱元璋，非但有可能被朱元璋击溃，且吴、闽等敌人也会群起而攻之，到时候就悔之晚矣了。于是在认清局势后，方国珍就主动与朱元璋修好，派人送上黄金五十斤，白金五十斤，有花纹的丝织品一百匹，以示和好之意。
不久，随着朱元璋的势力越来越大，方国珍更是主动请求进献温、台、庆元三郡，并派次子方关作为人质。方国珍这般做法，自然让朱元璋十分高兴，于是心情大好的朱元璋就封方国珍为福建省平章事。当然方国珍因早年无大志，已失去大多的先机，所以这个时候方国珍周边的势力都要比他强的太多太多了。如此，此时方国珍虽然投降于朱元璋，但他也不敢得罪元廷、张士诚等势力，他对各个势力都是极尽讨好，左右逢源，从不轻易得罪谁。
他一面帮助朱元璋运输粮草，接受朱元璋的官职，另一面又帮助元朝运输粮草，又接受元朝的官职，终之就是谁也不得罪。但是这种左右逢源的生活始终是过不长久的，方国珍始终是要归顺于一个势力的。最终在1367年，有着一统天下远大志向的朱元璋终于不甘于方国珍只是臣服，而不是归顺。九月，朱元璋派遣朱亮祖进攻方国珍的地盘，不久台州、温州皆被攻克，后方国珍最终纳土归降。
并上书:“臣听说天无所不盖，地无所不载，王者体天法地，对人无所不容。臣长期以来蒙受主上的宽待之恩，不敢做出自绝于天地的事，因此一陈愚衷。臣本是庸才一个，遇上这多事之秋，起兵于海岛，没有父兄之力相助，又没有帝制自为的野心。当主上率军浩浩荡荡到达婺州时，愚臣马上派儿子前去侍奉，就已经知道主上会有今天，我将如依日月之余光，望雨露之余润。
而主上推诚布公，派我驻守乡郡，就像以前吴越一样。臣遵奉条约，不敢妄生枝节。只因堂侄性情暴躁，偷偷挑起衅端，烦劳问罪之师，我心里战战兢兢，因此派守军出迎。然而最后还是飘浮入海，为什么呢？孝子对于父亲的责罚，如果是轻微的杖责便接受，如果是重杖的话便会逃避，臣的事情就与这种情况相类似。我想马上自缚去朝廷请罪，又惟恐遭斧钺之诛，假使天下后世不知道臣得罪你有多深，将会说主上之心不能容臣，这岂不会连累天地之大德吗？”朱元璋看后，致书与方国珍说道“你违背我的告诫，不马上收手归命，反而流入海上，负恩实在太多。
