秦惠文王嬴驷：五国合纵迫使秦国放弃东出，战略重心转向南北秦孝公去世之后，其子嬴驷即位，虽然族灭了商鞅，却将其变法成果保留了下来。在地位稳固之后，又任用公孙衍于“雕阴之战”中大败魏军，这才使得河西之地重新回到秦国之手，然而魏国战败之后，却接连与三晋、齐楚等国修好，山东六国逐渐形成联手抗秦之势。面对山东列国的合纵，秦惠文王则通过重用张仪，以连横破之。
后张仪游说魏惠王不成，秦遂于前322年发兵攻魏，夺取曲沃、平周，意图迫魏就范。与此同时，魏惠王有感于惠施联齐、楚抗秦策略失败，遂任用张仪“欲以秦、韩与魏之势伐齐、荆（楚）”的策略，起用张仪为相，而张仪的根本目的乃是以连横之势破坏合纵。前319年，由于秦国的东扩和张仪的连横，在齐、楚、燕、赵、韩等国的支持下，魏惠王驱逐张仪，改用公孙衍为相，推行“合纵”之策。
次年，在公孙衍的推动下，魏、赵、韩、燕、楚五国共推楚怀王为纵长，组织联军进攻秦国，并联络义渠自侧背进攻秦国，形成前后夹攻。结果，由于楚、燕持观望态度，义渠又收受重礼出兵较晚，导致三晋军队在修鱼被秦国击败，被斩杀近25万。五国合纵攻秦虽然以失败告终，但秦国当时面临的局面同样极度危险，一个处理不慎，便有亡国之危。
因此，为了避免引起列国更为剧烈的反弹，秦国只好将战略重心转向南北两端，进而通过灭蜀败楚、伐取义渠扩充国力，消除侧背威胁，同时继续蚕食魏国国力。秦武王嬴荡：整顿内部继续扩充国力，拔取宜阳再度谋求东出武王嬴荡虽然因举鼎绝膑而亡，导致一直以来评价不高，但实际上对于秦国的贡献一点也不小。即位之初，便通过连越制楚而使秦国东南威胁消除，并通过平定蜀地叛乱、设立丞相，修改封疆、更修田律，疏通河道、筑堤修桥等方式，进一步扩充了秦国国力。
在内部稳定、国力日渐强盛之后，秦武王嬴荡开始再度谋求东出，而这次他的目标是韩国军事重镇宜阳。宜阳乃是周王畿与韩国阻挡秦国东进最为重要的屏障，秦军若想出兵函谷关，就必须掌控此地，如此才能确保物资和兵员的输送通畅。此后，秦武王嬴荡先以丞相甘茂瓦解韩魏联盟，促使魏国答应出兵助秦攻韩，后以甘茂为主将，率兵斩首韩军六万，攻取韩国宜阳，设立三川郡。
之后，秦军又乘胜渡过黄河，夺取武遂并筑城，韩襄王则被迫派公仲倗到秦国谢罪，同秦国议和。拿下宜阳后，周王畿已是近在咫尺，秦武王嬴荡遂于周赧王八年（前307年）率兵来到周王畿，进而成为了继楚庄王之后，第二位“问鼎中原”的君主。要知道，九鼎乃是象征国家政权、天子权力的传国重器，秦武王嬴荡虽然最终因举鼎绝膑而亡，但此举无疑极大动摇了周天子统治的正统性。
秦昭王嬴稷：齐赵先后退出争霸行列，秦国国力力压山东六国秦昭襄王即位之后，延续了秦武王嬴荡的东出之策，在王位稳固之后，便开始频繁向魏、韩、楚、赵等国用兵，先后攻占蒲阪、阳春、封陵、武遂、穰城、襄城等地，齐、韩、魏等国深怕秦国继续东进，遂于齐闵王三年（前298年）再度合纵攻秦。此战历时三年，齐、魏、韩、赵、宋五国联军在齐将匡章的率领下，最终攻破函谷关，迫使秦国归还韩之武遂及魏之封陵等地。
秦昭襄王战败之后，不得不再度休养生息，并与楚、齐交好，历经数年准备，于周赧王二十一年（前294年）再度东出，趁楚国、齐国无力关注中原之际，再度大举进攻韩魏，先于“伊阙之战”中歼灭韩魏联军24万，后在数年内连下韩国的宛、邓和魏国的桓、轵等大小61座城邑，韩魏两国日衰。与此同时，秦昭襄王又与齐国并称东西二帝，意图瓦解齐国与列国关系。
中原各国深怕齐秦两国联手，魏赵于是再度联合各国共同反秦，苏秦也说服齐湣王自去帝号，与列国联手反秦。于是在周赧王二十八年（前287年），齐、赵、魏、韩、燕五国再度联手攻秦，然而由于诸侯联军各怀鬼胎，此次合纵在逼退秦国后，最终不了了之。此后，中原列国再度陷入混战，秦国则趁齐国得罪三晋和楚国的情况下，联合燕、韩、赵、魏等国共同伐齐，连下七十三城，齐国就此国力大损。
齐国退出争霸行列后，秦国继续向东蚕食，虽然赵国此时已经崛起，并在269年的“阏与之战”中击败秦国。但秦昭襄王却采用范雎的“远交近攻”之策，先于“鄢郢之战”中大败楚军，夺取楚国国都；又在“华阳之战”中歼灭魏、赵联军15万，夺取南阳地区；后在“长平之战”中歼灭战赵国大军45万，结果三晋、楚国国力被大肆削弱，新晋强国赵国也就此一蹶不振。
“长平之战”后，赵孝成王接连与齐、魏、楚、韩、燕等国交好，再度合纵抗秦。周赧王五十六年（前259年），秦昭襄王见赵国违约拒绝割让六城，遂起兵二十万攻赵，“邯郸之战”双方激战三年，因魏、楚援军到来，秦国战败。兵败之后，秦国遂与赵国修复关系，送嬴异人入邯郸为质。此后，秦昭襄王继续蚕食三晋，连败韩、赵、魏三国。
秦昭襄王在位长达五十六年，在位期间接连战败山东六国，虽然由于常年征战，导致秦国国力有所损耗，且在诸国合纵之下几乎丢掉所有战果，但山东六国的国力损耗比秦国还要严重，尤其是齐国和赵国的惨败，使得秦国国力开始力压山东六国。秦孝文王嬴柱、秦庄襄王嬴子楚：抵御六国合纵，持续恢复国力秦孝文王嬴柱、秦庄襄王嬴子楚两代秦王虽然在位时间不长，但却起着重要的承上启下作用。
孝文王在位仅有一年（正式即位仅三天），但却停止了对山东各国的攻伐，使得秦国国力得以一定程度恢复。秦庄襄王即位之后，东周君诸侯密谋攻打秦国，秦庄襄王得知后命令吕不韦率军攻灭东周国，后延续了孝文王休养生息的策略，直到秦庄襄王三年（前247年），恢复了元气的秦国才再度大举进攻魏国，魏国则以信陵君为将抵御秦国，赵、韩、楚、燕也纷纷出兵救魏。
秦军与五国联军于黄河以南大战，秦将蒙骜战败而逃，信陵君率联军攻至函谷关，秦军闭关不出。此战后信陵君声威大震，结果反遭魏王猜忌而被罢免，交出兵权后的信陵君郁郁不乐，整日饮酒作乐，最终因酒色过度而死。秦庄襄王在位三年而死，去世后秦始皇嬴政即位，吕不韦继续采用远交近攻策略，数年间攻魏四次，攻韩三次，攻赵一次，攻占上党郡、重建太原郡，切断了燕、赵与魏、韩间联系，山东列国于是在秦王政六年（前241年）再次组成赵、魏、韩、楚、卫五国联军，由赵将庞煖指挥攻秦，联军绕道蒲阪、南渡河水，迂回至函谷关后，打了秦国一个措手不及，秦军则集中精锐军队，突袭联军之中最为强大的楚军，楚军得知后撤军，列国军队军心动摇之下最终撤军。
