他是1528年作为皇家财政大臣首次来到新大陆的。但这次探险失败了，作为不多的幸存者，德瓦卡在北美的莽荒中游荡了约9年，在1536年才得以回归墨西哥城。他后来成为了拉普拉塔河口和巴拉圭的总督。德瓦卡将自己的经历做成了考察报告，然后以学术性内容的方式发布了出来，这让他成为了最早的现代人类学家之一，让欧洲人终于更细致的了解到北美的印第安人族群。
西班牙人的殖民一开始并不是以建立殖民地为目的，他们主要进行军事探索、资源掠夺和传教。随着人口的增多，他们习惯于从当地获得女性作为繁衍工具。一些传教士也成为北美欧式城镇的最早规划者。神职人员使用宗教服务为殖民军提供精神慰藉，为土著提供宗教教育，同化本地土著和换取劳动力，这被认为是一种有效的稳固殖民地的方式。
传教士通过这种手段，在北美建立起一个个欧洲模式的城镇，一定程度上改变了游徙式的印第安人生活方式。但因为压迫过重、虐待、压制本土文化习俗太甚，西班牙人也遭遇到了印第安民族的反抗。比如1680年的普韦布洛起义（今美国新墨西哥州），普韦布洛部落联盟不堪传教士的虐待，奋起反抗，将2000多名西班牙定居者赶出去长达10多年。
今天美国很多城市都由当年西班牙军事殖民地发展而来，如圣安东尼奥、圣弗朗西斯科、彭萨科拉等等。西班牙人的殖民虽然搞得如火如荼，但其它欧洲国家也没闲着。比如法国。法国与西班牙属于竞争者，所以法国国王弗朗西斯一世在西班牙人开始探索新大陆后，没多久也投入了美洲探险。但是，因为西班牙人的阻止，以及随后西班牙人和土著人激烈的冲突，导致法国人整个16世纪都没能建立起稳固的落脚点。
直到1608年，法国人才在探险家、地理学家塞缪尔·德·尚普兰的带领下，建立了魁北克并占领了周围地区，他也开创了法国与北美的皮毛贸易。又过了几十年，勒内-罗伯特·卡维利埃（René-Robert Cavelier）探索了密西西比河三角洲，他声称整个河谷属于法国，并以路易十四之名将其命名为路易斯安那（美国建国后路易斯安那州被美国强夺了）。
法国人虽然占据了大量的北美殖民地，但因为殖民欲望不强烈，长期以来定居点人烟稀少，加之为了维持皮毛贸易的货源，他们与周围部落联盟休伦人的关系还不错。当年印第安人提供的海狸皮在欧洲极为珍贵，因此他们大肆重金收购印第安人手里的皮毛，这导致印第安人为争抢狩猎海狸皮而发生冲突，尤其是那些有世仇的部族。很快，法国人支持的休伦人部族联盟与西班牙人支持的易洛魁部族联盟大打出手，导致了一场腥风血雨的“海狸战争”。
战争的结果是休伦人溃退，猫族被消灭，还有迈阿密族、奇卡铂族、契卡波族、肖尼族被赶到远方。伊利诺伊人和苏人逃到了密西西比河一带，易洛魁人则占领了湖区。英国人这时也挤了进来，借与易洛魁人的结盟，进一步排挤了法国人和西班牙人。被誉为“海上马车夫”的荷兰人也没闲着，他们早就跑到了北美，然后眼光毒辣地在今天纽约曼哈顿岛上建立了名为“新阿姆斯特丹”的城市，还沿着哈德逊河建立了一系列的定居点。
与法国人一样，荷兰人主要寻求从毛皮贸易中获利，“新阿姆斯特丹”的地理位置优越，让他们极大地促进了经济的发展。17世纪时，除了西、法、英外，很多欧洲国家都试图在新大陆建立殖民地。比如在特拉华州搞建设开发的瑞典人。特拉华州原本也是印第安人的地方，英国人通过探险发现了这里，将其并入了自己的弗吉尼亚殖民地。所以，英国人探险家以弗吉尼亚殖民地总督特拉华男爵之名，将这里的山川河流全都以特拉华命名，甚至当地印第安部落都被称为“特拉华人”，该地被文件任命为卡尔弗特家族的领土。
但特拉华最早的殖民点是荷兰人修建的，随着与印第安人矛盾的爆发，这个殖民点被部落给拆了。20多年后瑞典人带着一些芬兰人和雇佣的荷兰人重返特拉华，再次建立殖民地。等瑞典人筚路蓝缕搞好开发以后，却发现从“新阿姆斯特丹”来的荷兰人已经在附近修筑了一座大大的城堡。于是瑞典人被赶走了，特拉华变成了“新荷兰”的一部分。
又过了十几年，英国的约克公爵将荷兰人赶走，但卡尔弗特家族仍然声索这是他们的领土，要约克公爵还回来你。约克公爵后来成了英王詹姆斯二世，于是他干脆将特拉华租了出去，给了宾夕法尼亚的领主威廉·佩恩，变成了宾夕法尼亚的附属地。实际上，英国是最成功的北美殖民国家，他们不仅压住了法国人，遏制了西班牙人，让荷兰人无所作为，还拉拢、整治了大批印第安部落，从1607年在弗吉尼亚詹姆斯敦建立一个小小的殖民地开始，疯狂地扩张了自己的殖民地范围。
