明：初仍为泗州，辖五河、虹县、盱眙、天长4县，隶淮安府；洪武六年（1373年），泗州改隶中立府，后隶凤阳府。清：初沿明制。后实行省、道、府（含直隶州）、县4级建置。顺治中（1644~1661年），仍为泗州，属凤阳府，辖盱眙、天长2县；康熙十九年（1680年），泗州城淹没于水（黄淮水患，水漫泗州），州治初于城堤坚持，后寄置盱胎，前后97年；雍正二年（1724年），酒州升为直隶州，辖3县：盱眙、天长、五河；乾隆四十二年（1777年），泗州迁治于虹城，省虹县入泗州。
原泗州称泗地，虹县称虹乡。中华民国：元年（1912年）4月废州制，泗州改为泗县，直属安徽省。省设三道，泗县属淮泗道；21年10月废道制，泗县为安徽省第七区首席县，后改行行政督察专员制，泗县为第六区专员公署所在地。民国28年11月7日，日军小川部侵占泗县城，国民政府安徽省第六区专员公署和泗县政府流徙于境内的郑集、双沟和管镇（1985年底划属盱眙县）等集镇。
泗县沦陷区的汪伪政权，在日军控制下，先为维持会，后为县政府，治泗城（皖泗县城），先后属苏淮特区和淮海省。同时中共领导的敌后边区民主政权——淮北苏皖边区行署及其党政军的领导机关，均驻境内半城、洋井、张塘、大王庄等地。是时，现境为皖东北抗日根据地之中心区。民国29年3月，中共在皖东北建立了第一个抗日政权——泗县抗日民主政府。
10月，成立皖东北地委和专署，撤销泗县抗日民主政府，以泗县为中心结合邻县边区，分别建立了泗东、泗南、泗宿、泗北、泗五灵凤5个办事处。不久，各办事处先后撤并，建立了泗东县（曾驻陈圩子，不久废）、泗南县（曾驻双沟罗岗村）、泗宿县（曾驻朱湖乡减桥）、泗五灵凤县（曾驻皖五河县申集）、泗灵睢县（曾驻皖泗县黄圩三候家）和洪泽湖管理局（曾先驻境内临淮头，后迁洪泽县高良涧）。
同时，在泗县八区的基础上建立泗阳县。上述7个边区县、局，均隶淮北苏皖边区淮北行署。位于境内的有泗东、泗南、泗宿、泗阳、洪泽等县（局）的大部或一半。日军投降后，汪伪泗县政府亡。民国35年11月，国民党军队进占淮北根据地，中共淮北七地委、七专署、七分区撤往运河以东地区，泗南、泗宿、泗阳、洪泽县民主政府退入洪泽湖，国民政府在泗县主政，属安徽省第四行政督察专员公署。
36年1·月，中国人民解放军淮北挺进支队重返淮北，国民政府军撤退。境内解放区恢复原边区县建置，隶属苏皖边区淮北第七专区。后改为江淮区第二专区。其间，36年6月，泗南县与洪泽县湖西部分合并，建立泗洪县，同年11月撤销，恢复泗南县和洪泽湖管理局建制。新中国：1949年4月，泗洪县正式建立。初属江淮区，后改属皖北行政公署宿县地区。
