其他三路主要是牵制皖南和江西湘军，并伺机歼敌。陈玉成联合捻军龚得树等部，共约10万余人，沿江北进至桐城西南挂车河一带。时安庆外围湘鄂军不足4万人，陈玉成曾经试图直接救援安庆，为清军多隆阿、李续宜所阻。1861年，陈玉成又分兵攻枞阳，欲打破敌合围，也未成功。鉴于安庆被围日紧，又不见李秀成部如期入鄂，遂率主力离鄂回皖，经宿松、石牌，进至集贤关，逼近围安庆城的湘军曾国荃部。
与此同时，天京当局鉴于“合取湖北”，以救安庆的计划未能实现，决定派洪仁玕、林绍璋率兵直接援安庆。太平军万余人进至桐城，连营30余里，想与陈玉成部会师，共解安庆之围。曾国藩听说太平军数路共救安庆，他急调湘军总兵鲍超部6000人，自江西景德镇赴援。指挥安庆战局的胡林翼，也调总兵成大吉部5000人往援，并提出“南迟北速”，先打洪仁玕、林绍璋，后对付陈玉成的作战方案。
太平军与湘军在安庆外围展开激战。陈玉成与湘军曾国荃战于菱湖，未能取胜。不久，他命令所部刘枪琳率四千精锐太平军，留守集贤关外赤冈岭，自带五六千人赴桐城，会晤洪仁玕等，再谋解围之策。事实上，李秀成对攻鄂不积极，他的部队经皖南入浙江，很晚才西进江西，得知陈玉成部已回师东援安庆，便停止进军，颇有保存实力的意思。
不久，陈玉成的菱湖太平军营垒，也被曾国荃攻破，守军退入安庆城。此次救援又告失败，战局更加被动。安庆太平军被围年余，粮弹将绝，出城降敌者越来越多，形势越来越危急陈玉成、辅王杨辅清率5万人，陆续进入集贤关内，扎营40余座，安庆城内守军也已经列阵于西门一带，准备突围而出。太平军十余路，猛攻湘军后壕，前仆后继，轮番冲锋十余次，可惜均为湘军凶猛火力所阻，损失惨重。
太平军连连进袭，也未得手。当时安庆城中已经粮尽弹绝，湘军又乘势猛攻。最后曾国荃率领的湘军，在北城轰塌城墙，他们蜂拥登城，攻入城内，滥肆屠杀。守将叶芸来，以及平西主将吴定彩等万余守军，几乎全部殉难，安庆从此陷落敌手。安庆之战，陈玉成的太平军损失过大，他“无颜见江东父老”安庆守军2万余人，机会全军覆没，陈玉成率领的援军5万精锐也是丧失殆尽，可以说安庆之战，陈玉成的嫡系部队几乎全军覆没。
为了自保，也为了东山再起，他不敢回天京，也不愿意会天京，所以他只能暂时退守庐州，对待机会。其二、安全失败后，陈玉成面临敌军多隆阿部进逼，洪秀全也给他革职处分，他自己也想广招兵马，早复皖省陈玉成派扶王陈得才、遵王赖文光等远征豫陕，他还广招兵马，打算早复皖省。陈玉成打算分兵扫北，由汴梁直取燕京，共归一统。
但他的处境十分困难，外有敌军多隆阿部进逼，又有天王洪秀全的革职处分。1862年，清军多隆阿围攻庐州，陈玉成决定弃城北走，同远征的西北军会合。其三、陈玉成被骗上当，已经没有机会撤回天京了与此同时，盘踞在寿州，已暗投清军的苗沛霖，诱劝陈玉成前往寿州，并许以帮助陈玉成攻取河南。陈玉成不听部下劝阻，决意出走寿州，结果中计遭擒，被送往清帅胜保营中。
1862年6月4日，陈玉成在押解进京途中，就义于河南延津，时年26岁。综上所述，安庆之战，陈玉成损失过大，他“无颜见江东父老”，为了自保，也为了东山再起，他不敢回天京，也不愿意会天京。其实，安全失败后，陈玉成面临敌军多隆阿部进逼，洪秀全也给他革职处分，他自己也想广招兵马，早复皖省。最后，陈玉成被骗上当，已经没有机会撤回天京了。
