期间，濮阳经济得到快速发展，人口大增，西汉平帝元始二年（2年），濮阳人口已达37万人。成为中国当时人口最稠密的地区之一。今戚城遗址丰富的汉代灰层出土的大量陶器、汉铜镞、铜釜、犁、铁镬、石器及水井等文物，都表明当时这里十分繁华。汉初戚地曾是将军李泌的侯国。汉时濮阳经济文化发达，人才荟萃，名臣汲黯、经学家索卢放、京房等濮阳人均为一代俊杰。
两汉之间短暂的新朝，曾把东郡改名治亭。魏晋南北朝时期三国两晋南北朝370年间，魏、后赵、冉魏、前燕、后燕、前秦、北魏、东魏、北齐、北周等割据者曾先后在濮阳地区称王道孤。这里的行政建置朝立夕废，变化频仍，几个辖县分别隶属过濮阳郡、东郡、魏郡、顿丘郡、昌乐郡、武阳郡等。西晋时还曾建濮阳国。南北朝时，濮阳更是兵连祸结，干戈纷然，大量居民被迫迁徙，边塞游牧民族陆续入居濮阳，与汉族融合，同时把大片耕地改为牧场，农业生产受到破坏。
至北魏时，孝文帝实行均田制，农业才有所恢复。综观此期，乱多于治、毁多于创，濮阳地区经济萧条，文化衰退。曹魏、前秦、北魏时，曾有过短期的稳定，濮阳经济有所恢复，也产生了一些有贡献的人物，如书法家窦遵、文学家董微、名臣李彪、李谐、李崇、王观、吴隐之等。隋唐时期隋开皇十六年（596年），分濮阳县一部置昆吾县，析临河、内黄、顿丘各一部置澶渊县，省昌乐入繁水县，并复置范县。
隋文帝实行节俭政治、轻徭薄赋，大开漕运，使经济得到了较快恢复。大业四年（608年），永济渠过濮阳后，便利了交通，濮阳日趋繁荣。唐初，为避唐高祖李渊之讳，改澶渊县为澶水县。唐武德四年（621年）置澶州，辖澶水、顿丘、观城等县，今南乐县属魏州，范县属濮州，台前县境属郓州。唐大历七年（772年），割顿丘、昌乐4乡于清丰店置清丰县，属澶州。
初唐时，濮阳一带地旷人稀，均田制实行程度较高，水利兴修，农业生产恢复较快。唐朝中期，黄河安澜，濮阳的农业、手工业等得到长足发展。丝绢业闻名全国，丝织贡品列为上三等。唐代濮阳文化发达，人才辈出，杰出的天文学家僧一行（张遂，今南乐县人），第一个测量子午线长度，最先发现了恒星运动。还产生了勤政廉洁的杜暹、拒重贿名留青史的李义琰、唐辅臣杜鸿渐、音乐家张文收、礼学家张戬，抗击安史叛乱的名将南霁云、诗人张九龄、唐末农民起义领袖王仙芝等名人。
唐末至五代，濮阳一带又成了战场，仅后梁、后唐就在濮阳征战200余场。长期兵燹战乱，使唐代前期100多年的建设遭到严重破坏。宋元时期濮阳改称开德府，一度成为北辅，即保卫京师和河朔安全的屏障，称“北门锁钥”。真宗景德元年（1004年），契丹兵临澶州，濮阳军民奋起抵抗，在寇准力谏下，真宗御驾亲征至澶。宋以少胜多，大败辽兵。
辽军战败求和，双方签订了有名的“澶渊之盟”（今濮阳县子岸乡故县村）。此后百余年，两国相安，宋时濮阳的农业、手工业、商业都得到较大发展。到神宗熙宁二年（1069年），澶州一带已相当富饶，人口回升。崇宁元年（1102年），这里人口已发展到81万。纺织业发展更快，成为宋代“衣被天下”的地方。这一时期，濮阳名人辈出，著述家晁迥、晁宗悫、晁永之，名将赵延进，清官王赞、张田，治黄专家高超等彪炳史册。
北宋后期，朝廷腐败，濮阳不少人被逼上梁山，参加宋江领导的农民起义。1128年秋，金兵占领澶州。金皇统四年（1144年）改澶州为开州，辖今濮阳、清丰。此时，今南乐县属大名府、范县属濮州、台前县境属东平府。金章宗明昌五年（1194年），黄河第五次大改道而南迁，经延津、封丘、寿张（其辖区部分为今台前县境）入梁山。
1222年，成吉思汗派兵占领开州。金元统治时期，虽注意生产，但因破坏太重，加之黄河屡决，经济难以恢复。终元之世，濮阳虽一直为开州的中心城市，但经济文化都未达到北宋鼎盛时期的水平。唯戏曲艺术有所创新，濮阳人宫天挺的元曲丰富了中华民族的文化宝库，其本人成为元代杂剧大家之一。明朝时期濮阳仍称开州，辖濮阳、清丰、南乐，属大名府，范县属东昌府，台前（寿张一部分）境属兖州府。
因受战争破坏，这里景象极为荒凉，“道路皆榛塞，人烟断绝”。明初，开州“土著只余七姓，丁不满千”，朱元璋下诏鼓励无田农民辟荒造田，并从洪武二十一年（1388年）起，数次将山西黎民徙居濮阳一带置屯垦荒，这就是历史上著名的“老鸹窝”移民。朝廷为增加收入，号召农民广植桑、棉，发展经济作物。同时还加强水利建设，于洪武十八年（1385年）修筑了黄河、卫河等堤岸。
