至明中叶，农村经济得到恢复且有较大发展。英宗天顺元年至四年间（1457年—1460年），仅开州3县即垦荒6万公顷，植棉0.07万公顷，栽桑133公顷，上交租粮4万余担，比明初增加近两倍。濮阳已有17100户，8.6万人，成为“天雄之上游，河朔之名区”。但明英宗之后，宦官干政，政治日趋腐败，土地兼并严重，水利严重失修，灾害不断，民不聊生。
嘉靖五年（1526年）至崇祯十五年（1642年）的百余年间，濮阳发生水、旱、蝗、风、地震等较大灾害逾百次，大灾年徭役负担却有增无减，农民被逼起而抗争。崇祯十三年（1640年），濮阳人民以范县榆树园为根据地发动起义。榆树园农民起义军后来在范县人梁敏等领导下转为抗清斗争，他们联结豫东、鲁南农民军，连破濮、曹二州及梁山、东明等县，继而西进开封，北伐大名，南下海州，给封建统治者以沉重打击。
清朝时期濮阳称开州，与清丰、南乐隶属于大名府。范县属濮州隶曹州府，台前境（寿张一部分）隶兖州府。清代前期社会较为稳定，生产得到恢复，清道光二十年（1840年），这里荒地开垦率达80%，人口增至50多万人。然因此时的封建帝制已处于没落阶段，成为生产力发展的障碍，加之清朝统治以后，黄河水患时发，濮阳灾情不断。
特别是咸丰五年（1855年）河决，将濮阳大半变为泽国。这次大改道后，黄河经濮阳、范县及今台前境奔东北入海，在境内横流泛滥，为害29年。濮阳一带农业生产每况愈下，文化也日趋衰落，魏山原、叶挺秀、王连中等人虽有著述问世，但均未造成大的影响。第一次鸦片战争后，清政府日趋腐朽。濮阳因闭于内地，经济文化更为落后，直至光绪十五年（1889年），才有了第一条电话线路；宣统三年始建邮局；光绪二十年（1894年）才开办了官营铁厂、机织厂、针织厂、石印厂、草帽厂之类。
文化名人寥寥，留有著述者也不过李建勋、鲁世英、蓝云祥、高惠民等数人而已。清政府对外卖国、对内镇压的政策激起反帝反封建浪潮的不断高涨，道光二十六年（1846年），濮阳人民奋起参加捻军反帝反清。咸丰三年（1853年），其队伍发展到八九千人，向开州、范县、清丰、内黄、浚县、滑县、延津等地的官府进攻，打击清军。
光绪二十五年（1899年），清丰县义和团首领韩大申、韩顺江高举清邑义和团大旗，聚众数万，劫富济贫，烧教堂，废洋教，把濮阳人民反帝反封建斗争推向高潮。民国时期民国二年（1913年），曾改开州为开县，但因与四川、贵州两省的开县重名，1914年1月复称濮阳县。濮阳县、南乐县、清丰县归河北省大名府管辖，范县属山东省东昌府，台前县系寿张县一部分属山东省东临道。
1926年，范县改属曹濮道。1912年~1949年，辖区各县建置及隶属改易较频繁。1919年的“五四”运动开辟了中国革命的新纪元，震醒了濮阳人民，这里开始成为革命运动发展较快的地区之一。1924年，在北京俄文法专读书的濮阳人王亦华加入中国共产党，后回乡宣传革命。濮阳在大革命时期就有了共产党的组织。1927年4月，南乐县佛善村建立了濮阳地区第一个农村党支部。
此后，党的组织逐步发展壮大。1927年10月建立了中共濮阳县委，1931年5月改为中共濮阳中心县委；1929年春建立了中共清丰县委；1929年秋建立了中共南乐县委；1934年秋建立了中共濮县县委；1936年6月建立了中共范县县委。在地方党组织的领导下，濮阳地区群众运动蓬勃发展。1929年的濮阳“二·一五”农民革命斗争（即“温邢固事件”），1932年的濮阳盐民斗争和濮阳、清丰县小学教师增资运动，1933年的濮阳姚家暴动，1935年发动濮县农民斗争，1935年的平原游击战争和濮内滑农民革命斗争等，都先后取得了胜利。
除此之外，还建立了农民协会和商民协会等组织。1936年国民政府设河北省第十七区行政督察专员公署（驻濮阳。1939年改称第十区行政督察专员公署），辖濮阳、东明、长垣、南乐、清丰5县。1936年濮县、范县属山东省第十行政督察专员公署（驻聊城），1938年濮县改属第十六行政督察专员公署（驻菏泽）。1937年“七·七”事变后，日军发动全面侵华战争。
国难当头，共产党人挺身而出，奔走救亡，先后在濮阳地区建立“冀南文化界救国会”和“抗日救国十人团”。到1938年底，濮阳各县、区、乡、村普遍建立了“抗日救国会”、“青年抗日先锋队”、“妇女联合救国会”等抗日群众组织，形成了群众抗日救亡高潮。1938年2月，日军进攻濮阳。国民政府濮阳县县长丁树本弃城而逃，县城沦陷。
