此时，东南沿海的 张煌言、郑成功也取得一连串胜利，并接受了永历封号。最为鼎盛时，永历政权名义控制的区域恢复到了云南、贵州、广西三省全部，湖南、四川两省大部，广东、江西、福建、湖北四省一部。可惜琉璃易碎彩云易散，1656年孙可望再次引发了南明内讧，次年被李定国击败，势穷降清。1658年四月，清军主力从湖南、四川、广西三路进攻贵州，年底，吴三桂攻入云南。
次年正月，清军下昆明，永历帝逃亡缅甸。这一年，郑成功张煌言也相继被清军击败，郑成功退回厦门，此后不再有恢复之想直到去世。至于张煌言也从此一蹶不振，流连藏身海岛，直到被叛徒出卖。可以说，此时的南明，也已经完蛋了。1662年正月，郑成功收复台湾。四月，永历帝与儿子朱慈煊等被吴三桂绞杀在昆明郊外；五月，郑成功病逝；六月，李定国忧愤而死。
为什么说吴三桂最大的败笔是，弑杀永历皇帝朱由榔？
清康熙元年（1662年），刚刚登基不久康熙皇帝收到了一份由吴三桂送给他的“大礼”。就在这一年的六月，南明最后一个政权的“皇帝”——永历皇帝朱由榔，在云南昆明的篦子坡，被吴三桂用弓弦勒死，一同被杀害的还有朱由榔的儿子以及眷属，共计二十五人。凭借着如此“不世之功”，吴三桂也来到了他人生中权势地位的巅峰，他本人获封“平西亲王”，是清朝历史上仅有的两位被封为亲王爵位的“异姓王”，他的儿子吴应熊不仅迎娶了皇太极之女建宁公主，并且在官阶和地位上，也得到了不断地提升。
然而，擒杀永历皇帝朱由榔，不仅成为了吴三桂人生之中又一个挥之不去的“污点”，与此同时，也成为吴三桂人生中“盛极而衰”的重大转折，就此让吴三桂一步步的走向了失败的深渊。擒杀永历帝，已经不是吴三桂第一次“背叛”明朝。明崇祯十七年（1644年），面对浩浩荡荡向北京开来的李自成大顺农民军，崇祯皇帝将吴三桂看作是他最后的“救命稻草”，于是崇祯皇帝紧急加封吴三桂为平西伯，并命令吴三桂放弃关外全部领地和据点，火速驰援北京。
从宁远到山海关的距离是120公里，三月初五，吴三桂接到旨意从宁远率军开拔，抵达山海关的时候，已经是三月十九，这120公里，吴三桂足足走了14天，这时的北京城早已经已经被李自成攻破，崇祯在极度的失望中在煤山上吊自缢，正统明朝就此灭亡。得知崇祯自缢、明朝灭亡后，吴三桂起初选择的是投降李自成，但是由于李自成对其家族的拷掠以及其大军进入北京后的种种行为，让吴三桂最终改变的想法。
这个时候的吴三桂重新举起了“明朝忠臣”的大旗，开始以“借兵”的方式与关外的清军进行着接触。然而，多尔衮看出了吴三桂的想法，他并不接受吴三桂所谓的“借兵”，他只接受吴三桂的投降，而吴三桂想要继续忠于大明，或者说假借忠于大明以谋求擅权自立的想法也伴随着他在山海关大战时的阵前投降而终结。在打败了李自成后，重新回到北京的吴三桂俨然是明朝遗老遗少心中的英雄，然而这些明朝遗臣等来的不是吴三桂拥立朱明王朝的复辟，而是清朝这面小皇帝顺治的进京登基。
在此之后，吴三桂也在高官厚禄面前，彻底放弃了“光复明朝”的想法，同时也揭下了他“大明忠臣”的伪装，一次次的将兵锋指向了他曾经宣誓效忠的朱明后裔，成为了清朝荡平南明小朝廷的先锋。清顺治十八年（1661年），吴三桂亲率大军攻入缅甸，逼迫缅甸国王交出了流亡在缅甸的南明永历政权的皇帝朱由榔，第二年即康熙元年（1662年），吴三桂又在昆明篦子坡将其全家绞杀。
可以说，吴三桂是亲手埋葬了明朝残存抵抗力量的希望，同时也断绝了明朝最后的皇统。擒杀永历帝，是吴三桂交纳的“投名状”，更是帮了整个清朝的大忙。众所周知，清朝一直以来都是以明朝的“继任者”自居，并且始终强调，明朝是被李自成攻灭，而清朝的江山是从李自成手中抢来的，包括清军入关时，也是打着“剿灭李自成，为崇祯皇帝报仇”的口号。
历代清朝帝王也是始终将祭拜十三陵作为一项重要的仪式庆典，这些无疑都是为了证明清朝夺取江山的“合法性”。当然，这都只是政治上的“阴谋论”，真正当朱明子孙被清朝所俘获的时候，等待他们的便是非常悲惨的结局。当年南明弘光政权的小福王朱常洵以及鲁王、荆王等人，都是被扣上了谋逆的罪名加以处死，而在《明史》中，对于朱明子嗣的屠杀都写成了“镇压暴乱”：“顺治三年五月壬戌，京师纷传故明诸王私匿印信，谋为不轨，及行查，果获鲁王、荆王、衡王世子金玉银印，鲁王等十一人伏诛。
