虽然是宗室贵胄，但隆武帝幼年时，因为祖父唐王不喜欢父亲这个世子，因此唐王在万历四十一年（1613年）借口世子忤逆不孝，将世子关押到王府承奉司中，未来的隆武帝朱聿键当年才十二岁，也和父亲一起被关押，此后被关了十六年。崇祯二年（1629年），唐王患病后病得很重，他的两个小儿子福山王朱器塽、安阳王朱器埈嫉妒大哥朱器墭将来可以承袭唐藩，于是在这一年下毒毒死了大哥，以达到取代兄长、继承唐藩的险恶目的。
唐王对此事不管不顾，甚至想要改立世子。幸好南阳当地官员主持正义，出面警告唐王，这才使得唐王打消了改立世子的主意，立长孙朱聿键为“唐世孙”。崇祯二年十二月（阳历是1630年1月），唐王朱硕熿薨逝，谥号“端”，称唐端王。唐世孙朱聿键在三年守孝期满后，于崇祯五年（1632年）继任唐王。此后，唐王在崇祯九年（1636年）八月、清军入关伐明的时候，主动上疏请求领兵勤王，被崇祯帝拒绝后又擅自在南阳招募军士，私自北上勤王。
崇祯帝得知后大怒（明制：藩王不得掌兵事、不得无故出藩国），在崇祯九年（1636年）十一月下诏废唐王为庶人，发往凤阳高墙关押，唐藩改由其弟朱聿鏼继承。崇祯十六年（1643年），南阳遭到农民起义军进攻，唐王朱聿鏼被杀，朱聿键另外两个弟弟朱聿鐭、朱聿锷则乘乱逃出，辗转流落到南直隶。崇祯十七年（1644年）五月，弘光帝继位后，废唐王朱聿键被释放出狱，弘光帝复封朱聿键为南阳王，于广西平乐府（桂林之南）居住。
不过当时朱聿键既病且贫，处境艰难，所以不能立即前往广西。南明弘光元年、清顺治二年（1645年）六月，清军南下破南京，弘光帝在仓惶出逃中被俘，潞王朱常淓也随后在杭州投降，南明朝廷无主。当时，还能够保证人身安全、并具有继位优先权的明世宗嘉靖帝位下的大明宗室，仅仅只有明神宗第七子桂王朱常瀛以及他的两个儿子，但桂王远在广西，不能立即前来浙江、福建承袭皇位。
所以，南明部分大臣经过一番仔细衡量后，拥戴人在浙江、且为人果决干练的宗室远支、前唐王、现任南阳王朱聿键为监国，然后兼程南下，于闰六月二十七在福州继位，改弘光元年七月以后为隆武元年，这就是隆武帝得以继位的经过。隆武帝是南明诸帝中，最有恢复意志、也最有中兴希望的皇帝，无论才干、品性、素质，隆武帝都要强于其他南明皇帝，甚至强于崇祯帝。
但隆武政权建立后，实权皆由郑芝龙为首的郑氏集团手所掌握，隆武帝本人无兵无权、形同傀儡。因此，隆武政权也没能逃脱弘光政权的覆辙，最终还是在内讧中覆灭。南明隆武二年、清顺治三年（1646年）初，占据江宁（南京）、杭州的清军出兵南侵，迫使监国鲁王（明太祖第十子鲁荒王朱檀后裔）放弃大本营绍兴，退避舟山群岛。然后，清军分兵攻取江西，截断了福建和湖广、江西等地的联系。
危急时刻下，隆武帝决心趁机摆脱郑氏集团的控制，逃离福建，至湖广再图恢复，于是不顾郑芝龙劝阻、以“亲征”的名义离开福州，前往延平（福建南平），准备绕道江西前往湖广。郑芝龙见隆武帝即将脱离自己的控制，于是气恼之下和清军接触，准备降清，并密令驻守福建北部的郑氏军队放弃防守关隘，撤回老巢安平（晋江安海镇）。因此，清军得以轻松越过仙霞关、分水关等战略要地，直逼福州。
南明隆武二年、清顺治三年（1646年）八月二十一，隆武帝在延平被清军追击而至，急忙向汀州（福建长汀）逃奔。八月二十八，隆武帝抵达汀州，正在城外关帝庙休息，清军已经追至，在护卫将军周之藩等人的奋力掩护下，隆武帝才带着家眷勉强逃脱，躲入汀州避难。但隆武帝前脚刚入汀州城、清军在消灭了阻击的明军护卫之后，后脚就追击而来，直入汀州城，在府衙中追上隆武帝。
混战中，隆武帝与皇后曾氏、皇太子朱琳源三人全部被清军杀害（另有说法是隆武帝被俘后绝食而死）；南明的皇统，又一次断绝。隆武帝遇害两个月后，南明隆武二年、清顺治三年（1646年）十月，在广东的南明两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜、广西巡按王化澄、吏部左侍郎吕大器等文臣拥戴明神宗万历帝此时唯一在世的孙子、明神宗第七子桂端王朱常瀛（已经去世）第四子、现任桂王朱由榔就任监国，以承袭大明皇统。
