三年后，成化五年（1469年）四月，贤妃柏氏为宪宗诞育皇次子，取名朱祐极。当时，宪宗已经知道万贵妃不能再生育的情况，为保证大明社稷的传承，宪宗于成化七年（1471年）十一月册立皇次子朱祐极为皇太子，以稳固国本。可仅仅过了两个月，成化八年（1472年）正月，皇太子朱祐极就患病夭折，年仅三岁。对皇太子的夭折，宪宗十分痛心，追谥皇太子为“悼恭太子”。
万贵妃因为自己不能生育，出于嫉妒之心，也不愿意看见宫中其他妃嫔受孕诞育皇子，所以，即使这个时候，宪宗已经知道自己的第三个儿子于成化六年（1470年）七月出生，但也不愿意让万贵妃知悉，于是偷偷将皇三子及其生母——藏书阁宫女纪氏提前安排到宫外的西内安乐堂居住，以免万贵妃知道后伤心、失落（有关此事，史书记载不同，这里采用相对更加准确的《明实录——宪宗实录》中的记载，以宪宗知道皇三子诞生之事为准）。
成化十一年（1475年）四月，因为皇宫遭遇雷击燃起大火、乾清门也被烧毁，宪宗认为上天在用这种办法警示他久久不立太子、致使国本不稳。于是，宪宗才将皇三子从安乐堂接到皇宫內，交由万贵妃代为抚养，此事记载于《明实录——宪宗实录》中的内阁辅臣商辂的奏疏中。成化十一年（1475年）五月十九，宪宗命内阁辅臣们为皇三子取名，以这种方式向群臣及天下公布了自己早有一位年满六岁的皇子的事实。
五月二十二，皇三子临文华殿，正式起名为“朱祐樘”，十一月，朱祐樘被册立为皇太子，这也是宪宗的第二位皇太子。皇太子的生母纪氏此时已经病逝，被追封为淑妃。朱祐樘公开身份并被立为皇太子后，为了照顾没有子嗣的万贵妃的心情，宪宗在成化十二年（1476年）将万贵妃晋封为皇贵妃，在后宫中的位置仅次于皇太后、皇后（其实仅次于皇太后，王皇后从来不敢和万贵妃作对），以此来安慰万贵妃。
而万贵妃也知道自己不能再生育，且为了大明社稷的有效传承、自己将无法阻止皇帝更多地去接近其他嫔妃；既然不能阻止，那么干脆就顺其自然。于是，从成化十一年开始，万贵妃一反常态，不再阻拦宪宗宠幸其他嫔妃，从此后宫中陆续有更多的皇子出生，大明皇统不再有断绝的危险。在所有的嫔妃中，有一位杭州昌化人邵氏，因为家贫，于成化八年（1472年）被杭州镇守太监买下，随即在成化十年（1474年），由镇守太监安排入京应选秀女。
邵氏貌美聪慧、谈吐不俗，一举选中，入宫成为才人。成化十一年（1475年），宪宗册立皇太子后，万贵妃不再阻挡皇帝宠幸其他嫔妃，邵氏很快以不俗的容貌、和知书达理的性格获得了宪宗的关注，并接连受到宠幸。从成化十二年（1476年）开始，邵氏连生下宪宗的皇四子朱佑杬、皇五子朱祐棆、皇八子朱祐枟，并因此功劳，被宪宗封为宸妃。
另外，在宸妃连续生子的时候，宫中的其他妃子也不甘示弱，承受恩泽，为宪宗不断诞育皇子，其中德妃张氏诞育了皇六子朱祐槟、皇七子朱祐楎；安妃姚氏诞育了皇九子朱祐榰；敬妃王氏诞育了皇十子（夭折、无名）；恭妃杨氏诞育了皇十一子朱祐梈、皇十二子朱祐橓、皇十四子朱祐楷；端妃潘氏诞育了皇十三子朱祐枢。这些嫔妃诞育的皇子，连同之前万贵妃诞育的皇长子，柏贤妃诞育的皇次子、“悼恭太子”朱祐极，纪淑妃诞育的皇太子朱祐樘，宪宗总共得到了十四个皇子，这个数量，在大明历代皇帝中，能够排到第二名（仅次于太祖的二十六位皇子）。
成化二十三年（1487年）正月，万皇贵妃因年老体衰，在当月薨逝，年五十八岁。宪宗在万氏去世后心情沮丧、情绪萎靡、身体状况开始逐渐恶化。四月，宪宗强打精神，为皇太子举行盛大婚礼，册立河间府兴济县国子监监生张峦之女张氏为太子妃。成化二十三年（1487年）七月，宪宗完成了自己在位时的最后一件大事（虽然他不知道自己即将驾崩）：将排行居长的几个皇子都封为藩王：第四子朱祐杬为兴王，第五子朱祐棆为岐王，第六子朱祐槟为益王，第七子朱祐楎为衡王，第八子朱祐枟为雍王（第九子朱祐榰以下诸皇子尚不满八岁，所以暂不封王。
）成化二十三年（1487年）八月初，宪宗患病卧床不起，随即病情转为危急；于是，心里明白时日无多的宪宗命皇太子自即日起驾临文华殿，代替自己处理政务；八月二十二，宪宗朱见濡在乾清宫驾崩，时年四十一岁。皇太子朱祐樘奉遗诏于九月十二在奉天殿即位，以明年为弘治元年，即大明第九代皇帝——明孝宗弘治帝。孝宗登基时，其他十三位兄弟中，大哥（无名）、二哥悼恭太子朱祐极、十弟（无名）均已早亡，只剩下四弟兴王朱祐杬、五弟岐王朱祐棆、六弟益王朱祐槟、七弟衡王朱祐楎、八弟雍王朱祐枟，以及尚未封王的九弟朱祐榰、十一弟朱祐梈、十二弟朱祐橓、十三弟朱祐枢、十四弟朱祐楷，这十个弟弟。
